凝血机制参与慢性荨麻疹发病的研究进展

刘佳 农祥

凝血机制参与慢性荨麻疹发病的研究进展

刘佳 农祥

凝血机制与慢性荨麻疹有关。内外凝血途径均参与其发病，同时被激活产生凝血酶。凝血酶不仅可以直接作用于血管内皮细胞，增加血管通透性，还可以间接使肥大细胞脱颗粒释放组胺，从而诱发荨麻疹。慢性荨麻疹患者检测出的一些凝血标记物也间接证明凝血机制参与其发病。在慢性荨麻疹发病过程中，凝血机制与炎症反应机制、自身免疫机制和血管机制密切相关。对于抗组胺治疗无效的顽固性荨麻疹患者，抗凝血治疗提供了新的思路和方向。

荨麻疹；凝血酶原；血小板活化因子；凝血致活酶；抗凝血酶类；血小板聚集抑制剂

慢性荨麻疹（CU）是一种易反复发作的常见皮肤病，由于肥大细胞活化脱颗粒、释放组胺、合成细胞因子及炎症介质等引起皮肤、黏膜小血管扩张及血管渗透性增加，导致真皮水肿而出现一种局限性水肿反应，此反应反复发作达每周至少2次并持续6周以上。CU发病机制复杂，多认为与免疫机制（免疫复合物形成，补体激活，IgE交联）、非免疫机制（非免疫性的超敏反应、感染或一些因素直接作用于肥大细胞）或混合性机制有关，但大部分CU患者的发病机制尚不明确。近年研究发现，凝血机制和CU密切相关。

1 CU中的凝血标记物

1.1 与血管内皮细胞有关的分子标记物：血管内皮细胞生长因子是对血管内皮细胞具有特异性的肝素结合生长因子，有诱导血管再生、舒张血管和增加血管通透性的作用。Tedeschi等［1］研究发现，CU患者有血浆血管内皮细胞生长因子的升高，其水平与疾病的严重程度有关。还有学者通过免疫组化技术证实CU患者中的嗜酸性粒细胞是产生血管内皮细胞生长因子的主要来源。

1.2 与血小板激活有关的分子标记物：

1.2.1 血小板源性生长因子是贮存于血小板α颗粒中的一种碱性蛋白质。正常生理状态下存在于血小板的α颗粒内，当血液凝固时由崩解的血小板释放出来并激活，具有刺激特定细胞趋化、收缩血管、促进特定细胞生长等生物活性。

1.2.2 血小板平均容积：可用于判断出血倾向及骨髓造血功能变化，而血小板分布宽度是反映血液内血小板容积变异的参数。Isiksacan等［2］研究发现，CU患者较健康人群有大量的血小板聚集，其中CU患者的血小板平均容积显著低于正常对照组（P=0.019），而血小板分布宽度和血小板计数在CU患者和正常对照组中差异无统计学意义。还有学者发现，在CU患者中，地氯雷他定联合抗血小板聚集抑制剂双嘧达莫的治疗更有效，间接证明了CU患者发病过程中有血小板的聚集。

作者单位：650000昆明医科大学第一附属医院皮肤科

1.3 凝血因子相关的分子标记物：

1.3.1 凝血酶原激活片段1+2：是凝血激活过程中，由因子Ⅹa复合物水解凝血酶原后所释放的含273个氨基酸的多肽片段。血浆凝血酶原激活片段1+2水平反映凝血酶原活化程度，标志着凝血过程的启动，可较灵活地反映凝血状态。多项研究均证实，CU患者的血浆凝血酶原激活片段1+2水平高于正常对照组，并与疾病严重程度呈正相关［3］。

1.3.2 组织因子：即凝血因子Ⅲ，在钙离子和磷脂存在的情况下，与Ⅶ因子结合形成复合物，同时使Ⅶ因子裂解成FⅦ，组织因子-活化因子Ⅶ复合物迅速活化Ⅸ因子和Ⅹ因子，从而启动外源性凝血途径。正常情况下，组织因子以静止状态存在于外周血不同细胞的细胞质中，如单核细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞和血小板［4］，当组织和血管损伤后释放出组织因子并被激活，启动外源性凝血途径。有学者对20例CU患者风团处皮损取活检进行检测组织因子（TF），与其他非嗜酸性粒细胞浸润性皮肤病的皮损和各种皮肤肿瘤外周正常皮肤对照观察发现，CU患者皮损均表达TF，而其他皮损均未显示，最终证实，CU患者中的嗜酸性粒细胞是释放TF的主要来源。

1.3.3 活化因子Ⅶ和Ⅻ（Ⅻ）：活化因子Ⅶ（TF凝血途径的标记物）参与外源性凝血途径，而活化因子Ⅻ启动内源性凝血途径。有学者在CU患者中，发现血浆活化因子Ⅶ显著升高，而未发现活化因子Ⅻ［5］。Farres等［6］证实了特发性CU患者的外源性凝血途径的活化因子Ⅶ，在抗组胺药物治疗后会显著减少。这些均说明在CU发病中，有外源性凝血途径被激活。Takeda等［7］研究发现，内源性凝血途径也参与CU发病，主要是由凝血因子Ⅵa直接诱发，并产生凝血因子Ⅷ和Ⅸ，在中和组织因子途径抑制物所介导的外源性凝血途径的抑制作用后，使CU患者维持血浆高凝状态。

1.4 抗凝血及纤溶系统相关的分子标记物：

1.4.1 纤维蛋白/纤维蛋白原降解产物（FDP）和D-二聚体：FDP是在纤溶系统亢进时产生的纤溶酶作用下，纤维蛋白或纤维蛋白原被分解后产生的降解产物的总称，由原发性和继发性纤溶产生，组成成分为X寡聚体、D二聚体、中间片段和片段E。D二聚体为FDP中的最小片段，其水平的增高表明，机体凝血和纤溶系统的双重激活，特异性地反映继发性纤溶，可作为体内高凝状态和纤溶亢进的分子标志物之一。一项研究揭示了30例特发性CU患者和30例健康患者血浆中，活化因子Ⅶ和D二聚体显著增高，他们还发现，特发性CU患者的凝血酶原时间和活化部分凝血活酶时间均在正常范围，表明尽管特发性CU患者中有凝血级联系统的激活，但凝血酶生成和纤溶系统是一种动态平衡，这也是凝血酶原时间和活化部分凝血活酶时间正常的原因［5］。Farres 等［6］和 Takahagi等［8］研究均证实，CU 患者在病情缓解后有血浆D-二聚体的显著降低。其中Takahagi观察到当疾病严重程度改善时FDP、D-二聚体的水平会显著降低，当疾病加重时这些参数会显著升高，且FDP的水平即使在正常范围内也会随着症状的加重或缓解逐渐增高或降低，表明CU患者中FDP、D二聚体的水平会增高，这些参数不仅和疾病的严重程度相关还与病情的活动相关。

1.4.2 组织因子途径抑制物（TFPI）/活化因子Ⅹ复合物（Ⅹa）：血浆中TFPI首先与Xa结合，直接抑制其催化活性，然后在Ca++存在下，TFPI与Ⅶa/组织因子结合，形成Xa/TFPI/组织因子/Ⅶa四聚体，抑制组织因子/Ⅶa对活化因子Ⅹ和活化因子Ⅸ的催化活性，发挥抗凝作用，灭活外源性凝血途径。关于长期持续性的CU患者高凝状态是否有血栓事件增加并没有数据证实，但多数学者经过观察发现，其高凝状态不太可能与血栓风险有关，一方面可能是缺乏对血栓风险的认识，另一方面认为，尽管存在高凝状态，一些有效的纤溶系统、抗凝血系统可被激活［9］，加之TFPI/Ⅹa复合物的存在，使得凝血酶生成减少，也降低了CU患者发生血栓事件的风险。

1.4.3 凝血酶-抗凝血酶复合物：是凝血及抗凝血因子活化的分子标志物之一，其水平在血浆中的增高可较早反映人体凝血和抗凝血功能。有学者发现，与正常人群比较，CU患者血浆中的凝血酶抗凝血复合物（凝血酶产生的标记物）的水平有增高［5，10］。

1.4.4 其他：Takeda等［7］在36例CU患者中，发现血浆纤维蛋白原水平、纤维蛋白和纤维蛋白原降解产物水平以及可溶性的纤维蛋白单体复合物均有显著升高，并且与疾病的严重程度有关。

2 凝血机制在CU发病中的作用

目前认为，在CU发病过程中，一方面内、外凝血途径的激活，可促进一些血管活性物质的释放和形成，尤其是组胺和凝血酶，它们可以通过刺激血管内皮细胞和肥大细胞脱颗粒而增加血管通透性；另一方面凝血机制与炎症反应机制、自身免疫机制、血管机制之间相互作用、密切相关。

2.1 与炎症反应机制和自身免疫机制的关系：炎症反应是连接自身免疫系统和凝血系统的重要环节，炎症细胞（即嗜酸性粒细胞）在某些因素刺激下，可释放能够激活外源性凝血途径的TF，而一些促炎症细胞因子（包括白细胞介素1、6和肿瘤坏死因子α）已被证实可促使TF的表达［10］。有研究发现，TF可促进嗜酸性粒细胞的迁移。在细胞水平，凝血酶可作用于蛋白酶活化受体（PAR），促使促炎症细胞因子的表达。PAR是一个新的G蛋白耦联家族受体，有4种受体形式：PAR1-4。PAR-2激动剂可引起钙离子动员，其可促进组胺的释放，肥大细胞可表达PAR-1和PAR-2。凝血酶可通过作用于PAR-1激活肥大细胞。活化因子Ⅶa，活化因子Ⅴa和活化因子Ⅹa复合物可通过作用于PAR-2激活肥大细胞，共同导致肥大细胞脱颗粒。另一方面，肥大细胞衍生的类胰蛋白酶可以直接激活凝血酶原促使凝血酶生成，从而持续不断地放大CU患者肥大细胞的活化。肥大细胞是CU发病机制的重要因素，可产生粒细胞巨噬细胞刺激因子和血小板活化因子，这些因素使休止期的嗜酸性粒细胞被激活，使组织因子转运至细胞膜，从而激活凝血级联系统［11］。

凝血酶不仅能激活肥大细胞上的PAR-1受体，还能通过直接作用于内皮细胞增加血管通透性，活化通过旁路补体系统级联第一阶段在无C3情况下产生的C5a。补体与凝血系统之间的这种关系可以被认为是一种新的补体活化过程。

2.2 与血管机制的关系：CU患者中的血管内皮细胞可被自身抗体、细胞活素类、补体、组胺和肥大细胞释放的一些其他介质所激活。Puxeddu等［12］在大部分特发性CU患者体内检测到增加的内皮细胞机制紊乱的标记物（可溶性血管细胞黏附因子和可溶性细胞间黏附因子）和其他的一些趋化因子（CCL5/调解活化正常T细胞表达和分泌的趋化因子），它们在荨麻疹发生后期阶段的炎症过程中增高。CCL5/调解活化正常T细胞表达和分泌的趋化因子是一种强效的T细胞、嗜酸性粒细胞和单核细胞的化学趋化蛋白，而细胞黏附因子（可溶性血管细胞黏附因子和可溶性细胞间黏附因子）在炎症细胞迁移发生炎症反应的过程起重要作用。同时还有学者发现，CU患者有血浆血管细胞黏附因子的升高，是调节血管再生以及血管通透性的主要调节介质，主要来源于嗜酸性粒细胞。

3 抗凝血剂、蛋白酶抑制剂、抗血小板凝集剂治疗慢性荨麻疹的前景

目前，抗组胺药仍为治疗CU的一线用药，而一些对于顽固性荨麻疹患者，使用抗凝血剂、蛋白酶抑制剂和抗血小板凝集剂治疗取得较好疗效的研究报道，间接证明CU发病过程中有凝血机制的参与。

3.1 抗凝血剂：

3.1.1 肝素钠：是黏多糖硫酸酯类抗凝血药和抗凝血酶Ⅲ因子的活化剂，能与一些丝氨酸蛋白酶（Ⅺa、Ⅺa、Ⅹa、Ⅶa和凝血酶）不可逆结合并阻碍其活化的血浆蛋白。Chua等［13］报道1例43岁女性在抗组胺治疗无效后，使用肝素治疗，CU症状得到明显缓解。多数国内外学者认为，肝素可以抑制自体血清试验的红斑风团反应。

3.1.2 华法林：为间接作用的香豆素类口服抗凝药，通过抑制维生素K在肝脏细胞内合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ，从而发挥抗凝作用。有临床试验证实，对抗组胺药治疗无效的特发性CU患者使用华法林或肝素治疗后，至少有2/3受试患者病情得到缓解［14］。在一项与安慰剂对照的双盲试验中，华法林能够对抗组胺药无效的CU患者起到良好的疗效［15］。Spring等［16］报道1例患病7年的CU患者，首先使用低分子量肝素并因其有深静脉血栓使用华法林治疗后CU症状完全消失。

3.2 蛋白酶抑制剂：氨甲环酸是一种蛋白酶抑制剂，能与纤溶酶和纤溶酶原上的纤维蛋白亲和部位的赖氨酸结合部位强烈吸附，阻抑了纤溶酶、纤溶酶原与纤维蛋白结合，从而强烈地抑制了由纤溶酶所致纤维蛋白分解。Asero等［14］观察到，8例使用低分子量肝素（11 400 IU/d）和氨甲环酸1片或1 g每天3次，持续治疗2周的CU患者中，有5例临床症状明显缓解。

Takeda等［7］报道，丝氨酸蛋白酶抑制剂甲磺酸萘莫司他和甲磺酸卡莫司他可以缓解顽固性CU患者的病情，这类药还可以抑制不同的蛋白酶，包括类胰蛋白酶、激肽释放酶血管舒缓素、补体、活化因子Ⅻ、血纤维蛋白溶酶，表现出类似于肝素的抗凝作用。

3.3 抗血小板凝集剂：双嘧达莫可抑制血小板聚集，有抗血栓形成作用。有学者研究证实，抗组胺药地氯雷他定在治疗64例CU患者时，联合抗血小板聚集抑制剂双嘧达莫治疗的试验组有效率更高［17］。

4 结语

凝血机制在CU的发病过程中起着重要作用，其与炎症反应机制、自身免疫机制及血管机制相互活化，密切相关。目前还不清楚CU患者中凝血级联系统活化和（或）纤溶酶系统活化是直接引起风团生成的主要原因，还是因为其导致组胺释放或者肥大细胞释放的其他介质而间接引起风团的，以及纤溶酶原系统是如何参与CU的发病过程，这些问题还需要进一步的临床研究。

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Coagulation mechanisms are involved in the pathogenesis of chronic urticaria:an update

Liu Jia,Nong Xiang.Department of Dermatology,First Affiliated Hospital of Kunming Medical University,Kunming 650000,China

Recent studies have suggested that coagulation mechanisms are associated with chronic urticaria.Both the intrinsic and extrinsic pathways of blood coagulation are involved in the pathogenesis of chronic urticaria,which are activated simultaneously followed by the generation of thrombin.Thrombin can not only directly act on vascular endothelial cells and increase vascular permeability,but also can indirectly induce mast cells to degranulate and release histamine,and then cause the development of urticaria.Some coagulation markers have been found in patients with chronic urticaria,which indirectly suggests the involvement of coagulation mechanisms in the pathogenesis of chronic urticaria.In the development of chronic urticaria,coagulation mechanisms are closely related to inflammatory response mechanisms,autoimmune mechanisms and vascular mechanisms.Anti-coagulation treatments have provided new ideas and directions for the treatment of intractable urticaria unresponsive to antihistamines.

Urticaria;Prothrombin;Platelet activating factor;Thromboplastin;Antithrombins;Platelet aggregation inhibitors

Nong Xiang,Email:nx7011@126.com

2015-01-15）

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2016.01.010

农祥，Email:nx7011@126.com

本文主要缩写：CU：慢性荨麻疹，TF：组织因子，FDP：纤维蛋白原降解产物，TFPI：组织因子途径抑制物，PAR：蛋白酶活化受体