多西他赛联合比卡鲁胺应用于前列腺癌治疗的不良反应及处理

曹洪富 诸明娜

(南京医科大学附属无锡第二人民医院药剂科，江苏 无锡 214002)



多西他赛联合比卡鲁胺应用于前列腺癌治疗的不良反应及处理

曹洪富 诸明娜

(南京医科大学附属无锡第二人民医院药剂科，江苏 无锡 214002)

目的 评价多西他赛联合比卡鲁胺应用于前列腺癌治疗的不良反应及处理方式。方法 对15例前列腺癌患者的临床资料进行回顾性分析，根据具体情况给予多西他赛联合比卡鲁胺治疗，观察其不良反应情况。结果 15例患者中有13例能够评价其主客观疗效以及不良反应；治疗后，开始时血前列腺特异性抗原(PSA)均有下降，治疗过程中共有7例患者出现去势综合征，3例出现骨质疏松症，6例出现肝毒性反应，2例出现男性乳房女性化，5例出现贫血，予以对症处理后均可缓解，随访第1年，12例患者血PSA降至正常；第2年7例病情稳定，3例下降不满意或出现反跳，改用其他方式，至随访结束，10例患者存活，4例死于前列腺癌进展，1例死于其他疾病。结论 多西他赛联合比卡鲁胺治疗前列腺癌患者的治疗有一定的疗效，但在治疗期间应注意观察，加强监测，并给予及时处理，提高前列腺癌患者的用药安全性，提高生活质量。

多西他赛； 比卡鲁胺； 前列腺癌； 不良反应

前列腺癌是男性生殖泌尿系统发病率第三位的肿瘤性疾病，已经成为影响我国男性健康的重要肿瘤之一，目前50%～70%的晚期前列腺癌主要采用雄激素剥夺治疗[1]。比卡鲁胺是促黄体生成素释放激素类似物，能够抑制脑垂体促黄体生成素合成，降低血清睾酮水平，达到与睾丸切除术相同的去势治疗效果，但是经过一段时间的内分泌治疗后，大部分患者都将不可避免地出现雄激素非依赖情况[3]，失去抗雄激素治疗效果， 需要辅以化学药物治疗，而以往化疗效果并不理想。有研究指出多西他赛对去势抵抗性前列腺癌(CRPC)有着很好的疗效，但比卡鲁胺以及多西他赛的治疗不良反应均较多且疗程长，影响患者的治疗耐受性以及依从性[3]，故在用药过程中需对不良反应进行严密观察，及时采取相应的措施，确保用药安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2013年1月至2014年6月间我院收治的15例中晚期前列腺癌患者，均经过病理检查证实为前列腺癌，年龄60～92岁，平均年龄(76.8±6.5)岁，入选/可评价13例，KPS评分均>70分，血清PSA 3.7～109 ng/mL，Gleason评分2～4分，本研究经过我院伦理委员会批准，患者均签署知情同意书。

1.2 治疗方法 患者给予比卡鲁胺50～100 mg/d治疗，同时予以多西他赛(赛诺菲-安万特公司生产)75 mg/m2加入0.9 %氯化钠注射液250 mL中静脉滴注，每3周1次，于1.5～2 h内输注完毕，所有患者在每次化疗前均重新计算体表面积以及药物用量，化疗期间予以行心电、血氧饱和度以及血压监护，于床旁备气管切开包。每个疗程均复查血PSA，并进行疼痛评价，有能够测量的病灶者每隔2个疗程复查1次CT。

1.3 疗效及不良反应判定标准 血PSA下降>50%，且维持>3周则为治疗有效[4]；疼痛缓解：软组织、骨转移灶缩小治疗后PSA无反应或软组织、骨转移灶无明显变化，但是疼痛感明显缓解[5]；进展：PSA无明显反应或软组织、骨转移灶无得到控制；药物毒性分级采用WHO抗癌药物毒性反应分级(Ⅰ～Ⅳ)级标准[6]。

2 结 果

2.1 近期疗效 15例患者治疗期间内进行了3～49个月的随访，15例患者中有13例能够评价其主客观疗效以及不良反应，其中有效7例，疼痛缓解5例，进展1例，15例患者治疗后，开始时PSA均有下降，随访第1年，12例患者血PSA降至正常；第2年7例病情稳定，3例下降不满意或出现反跳，改用其他方式，至随访结束，10例患者存活，4例死于前列腺癌进展，1例死于其他疾病。

2.2 不良反应情况 去势综合征：本组出现7例，主要表现为性欲减退、勃起功能障碍、智力下降、心理障碍-精神抑郁、生理活动以及整体活动能力均明显减退。骨质疏松：本组出现3例，主要表现为腰背痛以及关节痛，骨密度(BMD)检测显著下降。肝毒性反应：本组出现6例，主要表现为转氨酶高于正常值的2倍以上。男性乳房女性化：本组中共出现2例，其主要表现为乳房肿胀及触痛。贫血：本组中共出现5例，其主要表现为血红蛋白下降(降幅为10%～25%)。

3 讨 论

研究[7]表明，雄激素对前列腺癌的发生发展过程中扮演着十分重要的角色，前列腺癌最初是与雄激素有关的，目前大部分的治疗方法仍是采取手术或药物去势治疗方法，但是大部分的肿瘤都存在复发的情况，这可能与雄激素阻断不完全或是癌细胞从雄激素依赖性转为非依赖性有关。

通过本次研究结果发现，多西他赛联合比卡鲁胺应用于CRPC的治疗效果较好，比卡鲁胺属于一类竞争性雄激素受体拮抗剂，能够使得雄激素失去调节前列腺癌细胞生长的作用，还能够诱导细胞凋亡并抑制前列腺癌细胞的生长，但比卡鲁胺与雄激素受体的亲和力高于氟他胺4倍，其血浆消除半衰期较长且服用方便，单一应用比卡鲁胺100 mg已被批准应用于局部晚期无远处转移前列腺癌的治疗，且总体安全性以及耐受性均较好，但是长期用药后患者不可避免出现去势抵抗现象[8]，影响治疗效果，故需联合化疗。多西他赛是一类半合成紫杉类抗肿瘤药物，能够起到广谱的抗肿瘤活性，多西他赛在下调转录、细胞增殖、有丝分裂以及肿瘤的发生过程中的某些基因，通过抑制雄激素受体而发挥治疗前列腺癌的作用。

去势综合征是最常见的不良反应，本研究中的发生率为46.67 %(7/15)，多出现于去势治疗后1年内，而大多数在停药后能够自行恢复。本研究中有3例患者出现骨质疏松并发症，发生率为20 %，若在用药期间出现腰背痛以及关节疼痛症状则需要警惕骨质疏松的发生，文献[9]报道指出，接受去势治疗患者中，每年患者的骨密度将下降4%～15%，其病理生理机制为骨质吸收增加以及形成减少，最终引起骨质丢失以及骨质疏松，特别是腰椎以及股骨颈部分最为明显，患者有腰背痛以及关节痛，需要鉴别是前列腺癌骨转移还是药物引起的骨质疏松疼痛，治疗期间需要定期BMD。本研究中有6例患者出现肝脏毒性反应，发生率为40 %，其主要表现为暂时性、中等程度的转氨酶升高，所以在治疗开始后每月需复查1次肝功能，若转氨酶超过正常值的2倍以上，则应立即停止治疗，男性乳房女性化是由于抗雄激素制剂在下丘脑部位阻断了雄激素受体，干扰了睾丸以及下丘脑的反馈机制，引起黄体生长激素增多，在停药后大多可自行恢复。本研究中共有5例患者出现治疗后贫血并发症，发生率为33.33 %，这是由于雄激素阻断治疗后使得前列腺癌患者3～6个月内产生血红蛋白以及红细胞压积水平下降，而血红蛋白量的下降则是一类正细胞、正色素性贫血，无伴有骨髓替代过程，而在治疗期间，每2～3周应检测1次外周血红蛋白含量、红细胞计数及压积，以发现贫血并发症。

[1] Antwi S,Everson TM.Prognostic impact of definitive local therapy of the primary tumor in men with metastatic prostate cancer at diagnosis:a population-based,propensity score analysis[J].Cancer Epidemio,2014,11(9):435-441.

[2] Kwon EM,Holt SK,Fu R.Androgen metabolism and JAK/STAT pathway genes and prostate cancer risk[J].Cancer Epidemiol,2012,19(7):347-353.

[3] Petrelli F,Vavassori I,Coinu A.Radical prostatectomy or radiotherapy in high-risk prostate cancer:a systematic review and metaanalysis[J].Clin Genitourin Cancer,2014,22(14):215-224.

[4] 林国文,叶定伟,姚旭东，等.低剂量酮康唑治疗晚期去势抵抗性前列腺癌的疗效观察[J].中华医学杂志,2012,92(8):520-523.

[5] 高旭,施振凯,张火俊，等.射波刀放疗治疗前列腺癌的临床经验[J].中华泌尿外科杂志,2014,(7):502-506.

[6] 林国文,叶定伟,姚旭东，等.激素难治性前列腺癌患者化疗的预后分析[J].中华泌尿外科杂志,2012,33(1):63-66.

[7] Petrelli F,Vavassori I,Coinu A.Radical prostatectomy or radiotherapy in high-risk prostate cancer:a systematic review and metaanalysis[J].Clin Genitourin Cancer,2014,33(16):215-224.

[8] Pond GR,Berry WR,Galsky M D.Neutropenia as a potential pharmacodynamic marker for docetaxel-based chemotherapy in men with metastatic castration-resistant prostate cancer[J].Clin Genitourin Cancer,2012,14(2):239-245.

[9] Pond GR,Berry WR,Galsky M D.Neutropenia as a potential pharmacodynamic marker for docetaxel-based chemotherapy in men with metastatic castration-resistant prostate cancer[J].Clin Genitourin Cancer,2012,38(19):239-245.

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