慢性缺氧与糖尿病肾脏疾病的关系

颜帆 综述 杨亦彬 审校

(遵义医学院附属医院肾内科，贵州 遵义 563000)

慢性缺氧与糖尿病肾脏疾病的关系

颜帆 综述 杨亦彬△审校

(遵义医学院附属医院肾内科，贵州 遵义 563000)

糖尿病肾脏疾病； 缺氧； 缺氧诱导因子

肾脏纤维化是各种慢性肾脏疾病(CKD)进展的最终共同结局，其纤维化发生发展是多因素参与的复杂病理过程。微血管进行性缺失、慢性缺氧与纤维化关系密切，局部缺血是纤维化的主要因素并且可能是早期纤维化信号，在纤维化进展的病理过程中肾脏慢性缺氧可能是重要的介导因素。糖尿病肾脏疾病(DKD)已成为CKD最主要的病因之一，肾脏微血管病变是其突出的特征，有研究[1-2]认为肾脏慢性缺氧是DKD发生发展的重要因素，而缺氧诱导因子(HIF)可能在DKD诸多病理机制中扮演着重要的角色。

1 糖尿病肾脏缺氧的证据

慢性缺氧是糖尿病肾脏疾病发生和发展的早期事件。通过血氧水平依赖磁共振成像(BOLD MRI)，能反映组织氧含量和血氧饱和度。T Inoue等[3]利用扩散加权磁共振成像(DW MRI)和BOLD MRI证实人类T1DM和T2DM患者肾脏存在慢性缺氧。此外，研究[4]证实采用哌莫硝唑加合物 (PIM)和HIF的缺氧检测工具来研究STZ诱导糖尿病大鼠肾脏的缺氧情况。发现糖尿病大鼠肾脏髓质PIM和HIF表达增强[5]，并且发现糖尿病肾脏存在新生血管[6-7]，而血管新生是器官组织缺氧适应性反应，这提示糖尿病大鼠肾脏存在缺氧。缺氧时，细胞会分泌具有促增殖和致纤维化作用的多种细胞因子，肾间质成纤维细胞活化增生、细胞外基质分泌增加，这促进了肾间质纤维化(RIF)。

2 糖尿病肾脏缺氧的原因和可能机制

糖尿病肾脏慢性缺氧与诸多因素相关并涉及诸多机制。肾脏是人体第二大耗氧器官，对缺氧非常敏感，肾脏重量虽<人体体质量的1%，但接受20%的心输出量，需3%～18%的总耗氧量维持基础新陈代谢，此外，皮质近端肾小管Na+/K+-ATP酶耗氧量大，而髓质血流相对较少，这些生理状况使得肾脏易受缺氧性损伤。

2.1 肾小球前动脉静脉氧分流增加 肾脏中存在着丰富的小球前动脉静脉(AV)氧分流以动态调节肾内氧气，当动脉氧分压(PO2)改变时，AV氧分流调控氧运输以保证肾组织PO2的稳定，而当氧输送量下降或实质耗氧量增加时，AV氧分流使得肾实质对缺氧十分敏感。在正常生理情况下，AV氧分流保留着肾脏抗氧化防御机制，防止高氧诱导的活性超氧物的产生。糖尿病状态下，AV氧分流优先促进缺氧引起的肾脏损伤，而不是保护肾脏，主要原因是高血糖增加肾脏血流量，随之肾小管重吸收葡萄糖和红细胞以致耗氧增加，肾小管周围毛细血管的氧张力降低，动脉静脉之间的氧梯度增加，AV氧分流也随之增加，从而导致肾实质缺氧[2]。

2.2 高血糖 高血糖可引起肾素-血管紧张素系统的调节功能发生障碍,肾小球入球小动脉相对扩张,而出球小动脉相对收缩, 从而导致肾小管供血减少；高血糖还导致肾脏合成及分泌血管活性物质失衡, 一氧化氮、前列腺素及其他内源性扩血管物质合成减少, 并且使血管对这些舒血管物质的反应性降低，从而导致血流量减少。高血糖还会使肾脏对缺氧环境的适应能力减弱，导致肾脏缺氧。Y.Takiyama等[6]研究表明高糖不能诱导或提高常氧或缺氧情况下人类近端肾小管上皮细胞HIF-1α的表达，同时降低细胞线粒体功能并终止巴斯德效应，而巴斯德效应是一种通过降低氧化磷酸化和加强无氧酵解的低氧适应性反应。而且高血糖会抑制VEGF对缺氧的反应。高血糖还可直接引起红细胞的血红蛋白糖化增加，2，3-二磷酸甘油酯产生减少，继而红细胞携氧量减少,这增加了血红蛋白与氧的亲和力,导致组织缺氧。此外，高血糖可促发糖酵解和某些细胞代谢途径激活，如多元醇途径、氨基己醣途径、AGE途径和蛋白激酶C等，加剧耗氧和细胞缺氧。但应用这些途径的抑制剂未能有效防治糖尿病并发症。

2.3 肾小球高滤过 糖尿病肾小球高滤过导致肾脏功能性缺氧。肾小球滤过率(GFR)越高,肾脏髓质的氧合水平越低，通过钠葡萄糖转运蛋白(SGLTs)导致肾小管钠和葡萄糖重吸收增加，这增加了Na+/K+-ATP酶活性，导致耗氧量增加。因此，在糖尿病肾病中，高代谢和高滤过引发氧输送增加和氧消耗增加之间恶性循环，导致更多的氧气供应需求。新近临床试用的抗糖尿病新药物SGLT2抑制剂可减轻T1DM患者肾脏高滤过[6]，这可能意味着SGLT2抑制剂可降低近端肾小管的耗氧量从而具有潜在肾脏保护作用。

2.4 肾脏微血管结构和功能异常 DKD是糖尿病慢性微血管病变在肾脏的具体表现，其肾脏微血管通透性增高、毛细血管基底膜增厚、肾小球系膜扩张、出球和入球小动脉透明样变、小球和小管周围毛细血管(PTC)进行性缺失等加剧肾脏缺血缺氧。血管新生是组织器官对缺氧的适应性反应，有研究表明[7]疾病状态下这些新血管不成熟、渗漏性高，大量外渗物加剧肾组织损伤，从而形成恶性循环。PTC缺失和肾小管间质缺氧是慢性进展性肾脏疾病的典型特征，研究证实[8]PTC缺失既是CKD的病因之一，也是CKD进展的一个结果，而PTC缺失也是糖尿病肾脏重要病理改变之一。PTC缺失导致氧供应减少，并且预示着间质损伤和GFR下降，这与CKD患者肾脏纤维化程度密切相关。

3 糖尿病肾脏与缺氧诱导因子

HIF在器官组织缺氧及CKD进程中扮演着重要的角色并已成为研究热点。缺氧时，组织产生缺氧应答反应，HIF作为氧自稳调节的关键性转录因子，其在细胞内的调节机制错综复杂，通过调控下游靶基因(如VEGF 、ET-1、EPO、HO-1、糖酵解酶等)的表达，适应氧的变化。此外，HIF-1α在细胞凋亡、氧化应激及炎症中也发挥重要作用，而这些因素与CKD的发生及发展相关。

HIF在糖尿病肾脏存在异常表达。有研究[9]发现人类DKD患者肾活检中HIF表达增加，其表达水平与小管损伤相关，而且HIF系统激活常发生在小管间质损伤之前，而糖尿病鼠肾脏也存在HIF-1α及靶基因异常表达，C.J.Chiu等[10]提出了高血糖-HIF通路，即正常氧环境下，糖代谢紊乱导致的糖基化终末产物形成、多元醇代谢途径活化以及炎性介质、活性氧自由基、生长因子等可通过损害蛋白酶体减少HIF降解和活化核因子增加HIF基因的表达。肾组织适应缺氧主要是通过激活转录HIF-1以维持生理下肾髓质氧稳态，在缺氧的糖尿病肾脏中，HIF-1通过刺激VEGF及EPO促进血管新生及红细胞生成，重塑血流动力学，适应组织缺氧，也可通过调节葡萄糖和能量代谢改善缺氧，而且HIF可以增加糖尿病患者肾脏髓质糖酵解，产生的乳酸可以被皮质近曲小管用于糖质新生，从而重塑糖尿病肾脏在缺氧状态下的能源生产系统。

4 肾脏缺氧干预性治疗

调控HIF改善CKD进展已成为研究热点，但其报道不一。有学者[11]认为肾脏缺血缺氧性损伤能激活HIF/VEGF缺氧反应通路，增加缺氧细胞对氧的利用，从而保护肾脏。在肾缺血再灌注模型、环孢素诱导肾损伤模型中，激活HIF-1α表达可缓解肾脏损伤。但也有研究[12]发现HIF-1可促进上皮细胞向间充质细胞转分化(EMT)及RIF。此外，有研究认为连续激活HIF-1或HIF-1的靶向分子的会促进CKD进展。G.C.Gobe等[13]发现重组人促红细胞生成素虽然可以防止小管上皮细胞凋亡，但是还刺激EMT，其长期作用可能会促进小管间质纤维化。 HIF在DKD中的作用也存在一些争议。有学者[14]发现高血糖时可引起过氧化，加速HIF-1α的降解，而增加HIF-1α的表达及稳定性，同时上调下游靶基因表达，可改善肾功能；用氯化钴激活HIF系统能恢复肾小球滤过功能，使氧代谢发生变化，减轻小管电解质负荷，提高小管运输效率，减轻氧化应激，减少蛋白尿和缓解肾小管间质损害，从而阻止DKD进展；HIF-1α启动VEGF 转录与血管新生密切相关，肾脏近曲小管上皮细胞缺氧时，可激活HIF/VEGF 缺氧反应通路，使小管缺氧部位得到新生血管的血液供应，从而缓解肾脏损伤[15]。但也有研究发现[16]减少HIF-1α的表达能降低糖尿病大鼠肌酐水平，减少尿蛋白，抑制肾间质纤维化，改善肾功能。短期激活HIF，通过转化氧化磷酸化为糖酵解，降低耗氧量，抑制活性氧的产生，使ATP消耗最低化，这对肾脏是有保护作用的。但是目前还不知道长期激活HIF对糖尿病肾脏有没有潜在治疗作用，有学者[17]将氯化钴加入非糖尿病和糖尿病大鼠的饮用水中，长期激活HIF后发现氯化钴可通过抑制糖尿病引起的耗氧增加，阻止糖尿病大鼠肾脏缺氧，改善肾小管运输钠和线粒体呼吸功能，降低GFR、尿蛋白和小管间质损伤。但是长期激活的HIF也可能通过调控HIF-1下游分子，介导细胞缺氧损伤，而且长期增强HIF表达意味着异常细胞新陈代谢，这在癌症中是常见的，这不能排除HIF促进肿瘤形成的可能性。这些研究结果的差异可能与DKD发展的不同阶段、局部微环境、细胞因子网络的调节、HIF激活、表达时间长短及水平和干预的时间点及持续时间等相关。推测在DKD早期，HIF-1α表达上调，可改善肾脏缺氧，延缓病情进一步进展；但病情发展到一定阶段，存在范围较广的微血管病变及微循环障碍，此时HIF-1α的持续上调是否产生相反作用有待进一步研究证实。

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国家自然科学基金项目(NO：81260118)；遵义医学院博士科研启动基金项目(NO:[2006]13)

R692.2，587.1

B

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2015-08-07)

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