六味地黄汤及其加味治疗肾间质纤维化的研究进展

赖虹伊，黄 磊，黄仁发

（1.广西中医药大学2014级硕士研究生，广西南宁530001；2.广西中医药大学附属瑞康医院，广西南宁530011）

六味地黄汤及其加味治疗肾间质纤维化的研究进展

赖虹伊1，黄 磊1，黄仁发2

（1.广西中医药大学2014级硕士研究生，广西南宁530001；2.广西中医药大学附属瑞康医院，广西南宁530011）

六味地黄汤；肾间质纤维化；慢性肾脏病；综述

随着我国饮食结构的改变，以及社会人口逐渐进入老年化，肥胖、糖尿病和高血压等疾病的发病率日益增高，导致慢性肾脏病（Chronic kidney disease，CKD）的发病率亦逐渐增高。有流行病学研究［1］表明，CKD影响着世界上至少8%～16%的人民群众的健康。另有研究［2-3］认为，肾间质纤维化（renal interstitial fibrosis，RIF）是CKD进展的重要病理生理机制，保护肾单位，减轻肾脏病理改变程度，降低肾小球硬化、肾间质纤维化是延缓CKD进展、保护肾功能的重要途径［4］。因此，延缓CKD进展、逆转RIF具有重要意义［5］。传统中医药在防治RIF方面已有悠久的历史，其疗效已得到临床研究的证实，而且具有多靶点、多机制的优势。六味地黄汤作为治疗各种慢性肾脏病的有效古方，已有大量的临床和实验研究证实了六味地黄汤及其加味能减轻肾间质纤维化，延缓肾衰竭的进展。本文现将六味地黄汤及其加味对肾间质纤维化的研究进展综述如下。

1 发病机制

肾间质纤维化（renal interstitial fibrosis，RIF）是肾脏疾病慢性化的主要病理改变基础，是各种急慢性肾脏疾病发展到终末期肾病的共同途径［6］。RIF形成分子机制复杂，目前认为肾小管上皮-间质细胞转分化（EMT）是RIF形成最重要的病理过程［7-8］。EMT过程中，肾脏损伤过程中多种因子使上皮细胞转化为肌成纤维细胞而导致肾小管上皮细胞表型改变、细胞外基质相关蛋白沉积［9］。肾脏EMT的发生是一个动态的过程，转化生长因子-β1（TGF-β1）是引起纤维化的重要因子［10］。在RIF发生发展过程中，肾小管上皮细胞EMT转分化为肌成纤维细胞（MF），而MF通过分泌Ⅰ型胶原及Ⅲ型胶原蛋白及基质金属蛋白酶组织抑制剂1（TIMP1）而使ECM沉积增加而降解减少，其收缩能力引起肾脏结构重塑，加快肾纤维化［11］。

另有研究［12］发现，TGF-β1可通过Smad2/3增加整合素连接激酶加快细胞外基质沉积，也可单独诱导转分化从而引起EMT。尽管大量的研究提供了EMT在人类肾脏疾病的证据，但特定信号通路导致EMT人类尚未有确切发现，普遍认为以TGF-β1/激活的TGF-β1/果蝇母代抗同源序列蛋白（Smad）2/3通路最为关键［13］。组成肾小球滤过屏障的足细胞在多种因素影响下表型发生改变，使肾小球滤过屏障遭到破坏从而引起蛋白尿，加速RIF的进展［14］。

2 中医认识

祖国医学无“肾间质纤维化”这一病名之说，但古代中医医籍中有较多对类似本病的描述。根据临床表现及病情演变经过和预后，可归属于“水肿”“癃闭”“肾劳”“关格”等范畴。古代中医普遍认为气阴衰败、升降失司是引起“肾间质纤维化”的原因［11］。肾脏系膜及基底膜细胞增生、新月体形成、细胞外基质积聚等在形态学上具备中医“癥积”的特征。张琼等［15］认为肾纤维化进展实质是肾脏有形之癥积的形成过程。国内樊均明教授提出了“肾痿”的新概念，认为慢性肾衰竭归属于“肾痿”的范畴。其认为慢性肾衰竭是一类肾组织枯萎、萎缩或功能衰退，甚至废弃不用的疾病［16］。

在病机方面，大多数医家认为RIF病机特点是本虚标实，即肾虚为根本。肾为先天之本，脾为后天之本，脾阳亏损则可致肾阳亏虚；肾阳不足，命门火衰亦可致脾阳亏虚，谓脾阳根于肾阳之说。两者互为影响，终致脾肾阳虚，气不化水，水湿之邪愈甚，出现尿少、尿闭、水肿、舌质淡胖、脉沉细等症。

3 功效与药理

六味地黄汤为宋代钱乙所创制，是六味地黄丸的水煎剂，收录于《小儿药证直诀》。该方由熟地黄、山茱萸、干山药、泽泻、茯苓、牡丹皮组成，主要作用为补益肝肾。现代药理研究显示：六味地黄丸能通过利尿降压扩张血管，减小高血压对肾功能的损害，保护肾小球、肾小管，调节肾脏功能，消除水肿及尿中蛋白，促进肾脏对体内代谢产物的排泄［17］。是目前广泛应用于慢性肾脏病治疗的有效方剂。

4 临床研究

六味地黄汤及其加味在目前临床运用治疗慢性肾炎、肾病综合征、糖尿病肾病、狼疮型肾炎、慢性肾衰竭中因其疗效确切，副作用小，被许多医家所认可。

安海燕等［18］研究六味地黄汤加减治疗慢性肾小球肾炎蛋白尿患者45例，治疗后患者蛋白尿明显减少，临床症状明显改善，结果表明六味地黄汤作为基础方，并辨证加减治疗慢性肾小球肾炎有确切的疗效。肖玉竹［19］报道服用黄芪注射液联合六味地黄丸治疗100例肾病综合征患者，发现患者体征和临床症状均有所改善，尿蛋白减少，认为六味地黄丸对肾病综合征的近期疗效比较好，值得在临床上推广使用。李福荣［20］观察六味地黄汤联合激素治疗原发性肾病综合征60例，结果患者血清白蛋白、24小时尿蛋白定量均有好转，六味地黄汤联合激素治疗原发性肾病综合征临床疗效显著。蔡朕等［21］探讨参芪地黄汤对气阴两虚型的特发性膜性肾病（Ⅰ、Ⅱ期）患者临床疗效，发现加味六味地黄汤对于气阴两虚型特发性膜性肾病有较明显的疗效，患者蛋白尿、血白蛋白及中医证候积分均较治疗前有改善。研究表明六味地黄汤能减少糖尿病肾病微量白蛋白渗出，显著降低尿微量蛋白，降压效果明显，改善肾功能［22］。钱钧［23］在临床运用加味六味地黄汤治疗早期糖尿病肾病患者44例，发现患者空腹血糖、尿微量白蛋白排泄率、血尿素氮、血肌酐等指标均明显降低。谈健［24］通过对加味六味地黄汤治疗糖尿病肾病气阴两虚型患者的临床观察，结果患者FBG、尿蛋白、Cr、BUN下降，其发现加味六味地黄汤对治疗糖尿病肾病效果明显。陈波［25］报道在使用激素和环磷酰胺的基础上，加用六味地黄丸加减治疗弥漫增殖性狼疮肾炎，结果发现患者治疗后的肌酐、内生肌酐清除率及24 h尿蛋白定量、血浆白蛋白含量以及相关免疫学指标包括补体C3、C4，抗双链DNA抗体及抗核抗体均有改善，狼疮活动性积分下降，认为在使用激素和环磷酰胺的基础上采用六味地黄丸加减治疗弥漫增殖性狼疮型肾炎疗效确切。崔红艳［26］研究参芪地黄汤加味治疗慢性肾功能衰竭Ⅱ～Ⅳ期（中医属关格-虚损期，脾肾气阴两虚）患者56例，发现患者临床表现、肾功能、血压、贫血等情况均有所改善，加味六味地黄汤联合治疗能有效延缓慢性肾功能衰竭进展。

5 实验研究

黄仁发等［27］前期研究发现加味六味地黄汤可改善肾功能及肾小管间质病理改变，其机制可能与下调肾小管TGF-β1和α-SMA的表达，上调E-Cadherin蛋白的表达，从而抑制TGF-β1介导的EMT过程有关。最近的研究［28］结果表明，加味六味地黄汤可能通过阻断Notch1/jagged1信号通路活化，抑制结缔组织生长因子、基质金属蛋白酶-2蛋白表达［29］，发挥抗RIF的作用。张继波等［30］研究结果表明，六味地黄汤通过减轻单侧输尿管结扎大鼠肾间质纤维化程度，其疗效可能是通过降低肾组织Fas、FasL的表达。而彭亚军等［31］发现六味地黄汤可下调单核细胞趋化因子-1和TGF-β1的表达，减缓肾小管间质损害而发挥肾保护作用。

唐群等［32-35］研究发现六味地黄汤可以减少5/6肾切除大鼠模型尿蛋白的排出，降低血尿素氮和血肌酐水平，改善RIF程度，其抗RIF机制可能与通过改善缺氧从而抑制HIF-1α的表达，进而下调CTGF、CollⅠ、CollⅢ的表达，减少肾组织中细胞外基质的积聚有关。何思森等［36］发现六味地黄汤可以减少糖尿病肾病大鼠mi R-192、collagenⅠ、TGF-β1的产生，延缓糖尿病肾病的进程。杜静静等［37］观察六味地黄丸对TNF-α、IL-6表达水平的影响及糖尿病肾病大鼠肾脏的保护机制的研究，发现六味地黄丸可用于治疗早期糖尿病肾病，对肾脏有保护作用，机制可能与其能抑制DN大鼠肾脏TNF-α、IL-6的激活有关。曾海飞等［38］认为六味地黄汤可能通过上调MMP-2的表达、下调TIMP-2的表达，促进细胞外基质成分降解，从而减少细胞外基质的积聚，减轻炎症反应和纤维化程度，达到防止肾间质纤维化、保护肾脏的作用。徐文聃等［39］观察六味地黄丸对肾阴虚大鼠肺、肾组织水通道蛋白1（AQP1）表达的影响，给予六味地黄丸干预后肾阴虚大鼠的一般症状体征得到显著的改善，肺、肾组织中AQP1 mRNA和蛋白的表达显著降低，认为六味地黄丸可有效纠正肾阴虚大鼠水液代谢紊乱，其机制可能与下调肺、肾组织中AQP1 mRNA和蛋白表达有关。

6 结语

六味地黄汤及其加味在治疗RIF方面虽已有较多临床和实验研究，但其作用机制和靶点尚未完全清楚。因此，开展多中心、随机对照的临床试验来进一步证实其临床疗效，进一步完善六味地黄汤及其加味抗RIF信号机制的研究，为其临床推广应用提供理论依据。

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（编辑 弓艳玲）

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2095-4441（2016）04－0080－04

2016－03－22