急性缺血性脑卒中的临床研究进展

2016-03-09王凯华黄龙坚郑光珊朱新华

广西中医药大学学报 2016年4期

关键词：溶栓缺血性神经功能

王凯华，黄龙坚，郑光珊，朱新华

（1.广西中医药大学附属瑞康医院，广西南宁530011；2.广西中医药大学，广西南宁530001）

急性缺血性脑卒中的临床研究进展

王凯华1，黄龙坚1，郑光珊1，朱新华2

（1.广西中医药大学附属瑞康医院，广西南宁530011；2.广西中医药大学，广西南宁530001）

缺血性脑卒中；临床研究；综述

急性缺血性脑卒中（AIS）相当于祖国传统医学中“中风病”的范畴，约占脑血管疾病的70%［1］，该病发生率高、致残率高、复发率高以及痊愈率低，给家庭带来了沉重的经济负担和痛苦。如何降低脑血管病的致残率及复发率是当下临床医务工作者研究的热点。现将近年来急性缺血性脑卒中的临床治疗进展综述如下。

1 西医治疗

1.1 特异性治疗特异性治疗指针对缺血损伤病理生理机制中某一特定环节进行干预。

1.1.1 改善脑部血管循环改善脑部血管循环是近年研究热点，如溶栓、抗血小板聚集、抗凝、降纤、扩容等。①静脉溶栓和血管内介入治疗：静脉溶栓是快速打通缺血性脑卒中责任血管，挽救缺血半暗带受损神经细胞的一种有效的方法，而经典的静脉溶栓时间窗为3～4.5 h内。但是IST-3试验［2］通过对3 035例缺血性脑卒中患者进行研究后发现，在发病6 h内使用rt-PA进行静脉溶栓，仍可获益。②抗血小板聚集：不符合溶栓适应证且无禁忌证的缺血性脑卒中患者应在发病后尽早给予口服阿司匹林150～300 mg/d，急性期后可改为预防剂量（50～325 mg/d）［3］；③抗凝：Cochrane系统［4］将23 748例患者纳入24个随机对照试验，选取包括普通肝素、低分子肝素、口服抗凝剂及凝血酶抑制剂等药物进行荟萃分析，其结果提示：抗凝药并不能降低随访期末患者的病死率，虽然治疗组于3 h内进行抗凝治疗，其90 d时结局优于对照组，但由于症状性出血显著增加，因此认为超早期抗凝治疗目前尚不能代替溶栓疗法；④扩容：Cochrane系统［5］进行了18个随机对照试验，结果提示：对于缺血性脑卒中后早期进行扩容，虽然其稀释血液的作用有利于降低肺栓塞及下肢深静脉血栓形成，但其对于近期或远期的死亡率及神经功能结局均无明显影响。

1.1.2 神经保护多项研究均提示依达拉奉可通过清除氧自由基、激活ERK1/2活性等途径，从而改善急性脑梗死患者神经功能结局，且安全性可靠［6-7］。胞二磷胆碱是一种细胞膜稳定剂，几项随机双盲安慰剂对照试验对其在脑卒中急性期的疗效进行了评价，单个试验未显示差异有统计学意义。一项荟萃分析［8］采纳了4个试验（共包含1 372例患者），分析结果提示：缺血性卒中发病后24 h内服用胞二磷胆碱，患者3个月内神经功能全面恢复的可能性明显高于安慰剂组，且两组之间安全性无显著差异。

1.1.3 高压氧及亚低温治疗多项研究发现，高压氧预处理可以通过增加HIF-1α的表达、下调MMP-2、MMP-9活性以及通过稳定脑梗死灶周围区域葡萄糖的水平，减小乳酸/丙酮酸的比值和谷氨酸盐、甘油水平等多种途径，从而发挥神经保护作用［9-13］。对于缺血性脑卒中患者使用亚低温治疗，相关研究表明，患者体温下降2～3℃就能较明显地减轻脑组织缺血对神经功能造成的损害［11］。但就目前而言，这两种治疗手段从具体的方案到其疗效和安全性等诸多问题均未确切，尚待更多高质量的随机对照试验予以证实。

1.1.4 新型抗血小板聚集药替格瑞洛不经过肝脏代谢，起效的时间较氯吡格雷更快，其机理是与血小板表面的P2Y12受体可逆性结合从而发挥更强的抗血小板聚集作用［14］，但其颅内出血的发生率较氯吡格雷高［15］。普拉格雷可以不可逆地抑制ADP，引起更为有效及快速的抗血小板聚集作用。一项大型临床试验对普拉格雷和氯吡格雷各方面的作用进行了评估，其研究结果显示，终点事件发生率普拉格雷较氯吡格雷有显著的降低（P＜0.05），但总的出血风险两者无统计学意义［16］。其另一组分析表明［17］：与氯吡格雷比较，脑梗死及短暂性脑缺血发作患者服用普拉格雷无明显的获益，但一些糖尿病患者口服普拉格雷获益明显。目前临床上应用较广的静脉抗血小板聚集药有阿昔单抗、依替巴肽及替罗非班。美国一项关于阿昔单抗治疗急性缺血性脑卒中的大型临床研究［18］表明，阿昔单抗组急性缺血性脑卒中患者神经功能缺损症状的恢复情况及脑卒中复发情况均优于对照组。Martin-Schild等［19］研究结果表明，阿昔单抗对于进展性皮质下急性缺血性脑卒中是安全且有效的。一项关于替罗非班治疗急性缺血性脑卒中的大型临床实验表明［20］：观察组在急性脑梗死患者出现症状22 h内静脉应用替罗非班，对照组予静脉滴注氯化钠溶液，通过神经功能缺损评分表评价，结果表明两组神经功能缺损评分无统计学意义，颅内出血率无明显的差异，但其后的随访表明观察组病死率远远低于对照组（P＜0.01）。

1.2 血管内治疗急性缺血性脑卒中血管内介入是有效的治疗措施，对于符合血管内治疗适应证的患者应积极地进行介入治疗。

1.2.1 动脉溶栓及静脉-动脉序贯溶栓相比静脉溶栓而言，动脉溶栓的时间窗更宽，再通率更高。Berkhemer等［21］对500例缺血性脑卒中患者进行随机对照试验，结果提示，对于前循环颅内段血管近端阻塞导致的急性脑梗死患者，于脑卒中发病后6 h内使用动脉溶栓是安全有效的。除此之外，目前越来越多学者开始尝试静脉-动脉序贯溶栓治疗。最新的数据显示，在观察12个月良好预后（mRS得分0～2分）的患者中，中度AIS患者（NIHSS评分8～19分，452例）静脉-动脉序贯溶栓组和单用静脉溶栓组达到良好预后的比例分别为55.6%和57.7%，两组间比较差异无统计学意义；而重度AIS患者（NIHSS评分＞20分，共204例）达到良好预后的比例为32.5%和18.6%，差异有统计学意义（P＜0.05）。该研究说明静脉-动脉序贯溶栓可能对重度AIS患者的远期预后有益。但是到目前为止，静脉-动脉序贯溶栓治疗的疗效和安全性仍有待大样本的临床随机对照研究提供确凿的循证医学证据［22］。

1.2.2 机械取栓激光动脉溶栓术是采用激光装置将激光能量传递至血栓内，通过光的热效应和机械效应将血栓乳化成微小颗粒，从而使血管再通。因激光在使用过程中会对周围血管造成一定损伤，该技术目前还在进行Ⅱ期临床试验。机械碎栓能进一步延长治疗时间窗，具有再通时间快、再通率高的优点。研究结果显示支架置入后其闭塞血管再通的比例越来越高，血管内溶栓、取栓、支架置入有很好的前景［23-24］。但几项关于急性脑梗死的大型临床研究试验［25-27］显示出不令人满意的结果：急性缺血性脑卒中的血管内介入治疗的疗效较静脉溶栓并没有取得较大的优势。Berkhemer等［28］研究显示，对于前循环颅内大动脉闭塞引起的急性缺血性脑卒中患者，发病6 h内实施血管内介入联合标准治疗，其疗效优于标准治疗。

1.3 支架成形术目前多项临床研究均显示出支架成形术在血管再通治疗中的优势，但仍缺乏大样本的临床依据证明其疗效及安全性，因此在《AHA/ASA急性缺血性脑卒中的早期治疗指南（2013）》中推荐级别不高。球囊扩张式支架和自膨式支架亦有各自的弊端。球囊扩张支架在球囊放置过程中血管痉挛的发生率高，支架植入后可引起迟发的支架内血栓形成；自膨式支架顺应性良好，血管痉挛的发生率低，但局限性明显，仅适用于直径≥2 mm的血管，并需要药物辅助溶栓才能使远端的血管完全再通。另有2项血管内多中心随机临床试验［29-30］证实，血管内介入联合药物溶栓，可使急性缺血性脑卒中闭塞血管再通及挽救缺血半暗带脑组织，较标准药物治疗效果更显著（P＜0.05）。

2 中医辨证论治

2.1 中药汤剂治疗

2.1.1 中脏腑田丰玮等［31］观察中医围攻方法治疗中风病中脏腑闭证的疗效，对照组55例常规给予单纯西药治疗，中医围攻组55例在西药的基础上采取中药灌肠及药枕等多种形式辨证治疗，足疗程治疗后表明中医围攻方案对急性缺血性脑卒中中脏腑患者有较好疗效，在气管切开率及尿管、鼻饲管拔出时间方面均优于对照组（P＜0.05）。李长聪［32］将60例中风病中脏腑患者随机分为治疗组和对照组各30例，其中对照组采用西医标准化治疗，而治疗组在对照组治疗基础上予鼻饲或灌肠通腑化痰活血醒脑汤，药用：生大黄、厚朴、芒硝、枳实、郁金、石菖蒲、桃仁各10 g，全瓜蒌、川牛膝各30 g，胆南星12 g，水蛭15 g，生地黄20 g。加减：舌苔干者加麦冬、玄参各15 g；肢体抽搐者加蜈蚣2条、全蝎6 g；面赤者加羚羊角粉2.4 g；每日1剂。治疗后治疗组Glasgow评分为29.50± 4.20分，对照组为23.33±3.72分，差异有统计学意义（P< 0.01）。

2.1.2 中经络万海同等［33］将参与治疗的急性期缺血性脑梗死气阴两虚证及瘀血阻络证的患者采用随机分组法分为两组，其中实验组予以养阴益气活血方（生地黄、石斛、黄芪各15 g，葛根18 g，水蛭3 g，川芎10 g，每日1剂）随症加减，治疗1个月后与应用血栓心脉宁的患者相比较，观察得出气阴两虚证及瘀血阻络证是两组的基本证型，实验组总有效率为91.15%（206/226），对照组总有效率为76.74%（66/86），实验组总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01）。王君胜等［34］对急性缺血性脑梗死患者给予常规西医治疗加口服通窍健步汤。中药组成：黄芪60 g，鸡血藤30 g，丹参、赤芍各15 g，当归、川芎、天麻各10 g，红花、桃仁、地龙各12 g，水蛭6 g，炙甘草5 g。每日1剂，14 d为1个疗程。对照组给予常规西医加安慰汤剂治疗。结果显示，与对照组比较，治疗后治疗组的中医症状积分明显减低（P＜0.01）。刘刚等［35］临床观察了真方白丸子（白附子、半夏、天南星、天麻、全蝎、川乌头、枳壳、木香）对缺血性脑卒中中经络急性期符合风痰入络证的治疗效果。实验组予常规治疗加真方白丸子治疗，对照组予常规治疗加安慰剂治疗。结果表明，真方白丸子对急性缺血脑卒中中经络患者神经功能缺损症状有明显的改善作用（P＜0.05）。王爱军［36］随机将60例急性缺血性脑卒中痰瘀阻络证患者分为两组，空白组予以常规治疗，实验组在常规治疗的基础上加用化痰消栓方（黄芪30 g，半夏、天麻、水蛭、白术各10 g，地龙、三七各9 g，胆南星6 g，酒大黄3 g）治疗，共治疗2周，通过观察比较两组患者治疗前后的临床疗效及中医证候、神经功能缺损程度评分，结果空白组患者总有效率为73.3%，实验组患者总有效率为90.0%，实验组患者相关中医证候积分及神经功能缺损程度评分均低于空白组，两组疗效差异具有统计学意义（P＜0.05）。

2.2 中药注射液治疗雷世文［37］将120例脑梗死患者随机分成治疗组60例（基础治疗+舒血宁静脉）和对照组60例（基础治疗+安慰剂），分别在治疗足疗程前后采用NIHSS神经功能检查量表评分表比较舒血宁静脉输液及安慰剂治疗急性脑梗死的有效性，结果表明舒血宁组治疗急性脑梗死总显效率为90%，对照组为25%，两组疗效有显著性差异（P＜0.01）；治疗后治疗组NIHSS评分优于对照组（P＜0.05）。杨保华等［38］将急性脑梗死高龄患者84例随机分为对照组和观察组各42例，对照组采用常规西医治疗方法，观察组则在常规西医治疗方法基础上联合血栓通注射液，结果显示观察组治疗后中国卒中量表评分为8.11±1.96分，明显低于对照组的12.54±1.21分（P＜0.05）；且观察组治疗后即刻、7 d的侧支循环代偿改善率均高于对照组同期情况（P＜0.05），提示血栓通注射液具有改善急性脑梗死患者颅内动脉血流动力学的功能，对缺血性脑卒中的疗效显著。程发峰［39］通过Meta分析结果表明，与对照组相比，使用清热解毒中药（清开灵注射液、醒脑静注射液）治疗急性缺血性脑梗死疗效较显著，并在改善神经功能评分方面有显著作用（P＜0.05或P＜0.01）。李可建［40］对缺血性卒中急性期中医优势治疗方药进行研究，经Meta分析后得出治疗缺血性卒中的最佳补气针剂为黄芪注射液和刺五加注射液；最佳补气养阴针剂为参麦注射液和生脉注射液；最佳活血化瘀针剂为灯盏花注射液、三七制剂和葛根素注射液；最佳清热养阴活血化瘀针剂为脉络宁注射液。

2.3 中成药蔡建盛等［41］将所纳入分析的脑梗死患者随机分为实验组50例和对照组50例，实验组在常规治疗的同时加用心脑舒通胶囊，对照组加用华法林治疗，疗程均为1个月。结果实验组总有效率为98.0%，对照组为84.0%，实验组疗效优于对照组（P＜0.05）。药理结果表明，心脑舒通胶囊可增强心肌收缩功能，改善脑细胞血液循环，增加缺血部位血液的流通，从而改善脑细胞代谢。黄庆松等［42］选取小血管闭塞性脑卒中患者80例，随机分为实验组和对照组各40例，对照组给予抗血小板聚集药及改善脑细胞代谢等治疗，实验组在对照组治疗的基础上加用脑心通胶囊治疗，结果表明实验组总有效率为100%，对照组的总有效率为82.5%，实验组疗效及临床症状改善均明显高于对照组（P＜0.05或P＜0.01）；治疗后实验组神经功能缺损程度相应的评分低于对照组（P＜0.01）。

3 针灸治疗

刘竞雄［43］运用靳三针法针对急性脑梗死患者18例进行治疗，结果显示，与对照组（予常规西医治疗）比较，针灸组在美国国立卫生院卒中量（NIHSS）评分、修正的兰氏量表及独立生活能力量表（BI）的得分均明显升高（P<0.05或P<0.01）。李继英等［44］对397例急性脑梗死病例进行研究，结果表明，发病6 h内，采用通脑活络针刺疗法与溶栓治疗的NIHSS及BI评分无明显差异且优于降纤治疗（P＜0.01）；而6~48 h及48 h~14 d两个时间段，采用通脑活络针刺疗法治疗与体针、常规治疗相比，NIHSS及BI评分均优于后两者（P＜0.05），提示通脑活络针刺疗法有利于改善急性缺血性脑卒中的神经功能缺损程度以及提高生活能力。

4 民族医药的应用

莲花等［45］荟萃分析了蒙药额尔敦-乌日勒临床应用于缺血性脑卒中的疗效观察，并与多种治疗心脑血管疾病的其它蒙药进行对比，结果表明额尔敦-乌日勒疗效最为出色，相对于其它一些治疗心脑血管疾病的药物临床疗效明显。陈晓锋等［46］将120例急性脑梗死患者随机分为治疗组80例和对照组40例，治疗组在常规治疗上加用壮通饮（主要由扶芳藤、黄花倒水莲、参三七等特色壮药组成），对照组在常规治疗上加用血栓通粉针治疗，治疗5周后观察疗效，治疗组总有效率为91.3%，优于对照组的67.5%（P＜0.05）。

5 小结

由于急性缺血性脑梗死起病急，脑梗死后致残率及复发率高，因此早期药物治疗及缺血性脑卒中后的二级预防显得尤为重要。现阶段尚无治疗脑梗死的特效药，中医和西医在急性缺血性脑梗死症状改善方面各有特色，中西医结合可扬长避短、优势互补，从而全方位改善急性脑梗死神经功能缺损症状，减少患者的并发症和复发率，减少患者家庭负担，是临床治疗急性脑梗死的有效措施，值得进一步深入研究。

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