浅论阿片类药物在治疗慢性中重度癌性疼痛方面的研究进展

刘雅娟 曹译丹 刘 鑫

（吉林大学第一医院药学部 吉林 长春 130021）

癌性疼痛是癌症患者在其病情的进展期及其肿瘤细胞转移期常见的临床症状。国内外的研究结果表明，在癌症晚期患者中，大约有75%的患者存在慢性癌性疼痛[1]。在这些慢性癌性疼痛患者中，有40%～50%的患者存在中度疼痛，有25%～30%的患者存在重度疼痛。与采用非药物疗法相比，临床上使用药物疗法对慢性中、重度癌性疼痛患者进行镇痛治疗的效果更好。目前，临床上多使用阿片类药物对慢性中、重度癌性疼痛患者进行镇痛治疗。本文参考国内外的相关资料并结合个人的临床实践，对阿片类药物的作用机制及使用此类药物治疗慢性中、重度癌性疼痛的现状进行分析和阐述。

1 阿片类药物的作用机制

阿片类药物属于麻醉性镇痛药物(narcotic analgesics，NA)，其作用机制主要包括以下几个方面[2]：①可作用于大脑和脑干的疼痛中枢，且可阻滞传导疼痛的通路。②可与感觉神经元上的阿片受体相结合，从而抑制兴奋性递质的释放。③通过与外周阿片受体结合，对外周感觉神经元起到止痛的作用。有研究证实，使用此类药物对患者进行镇痛治疗，对降低其疼痛的程度、缓解其因疼痛而出现的不良情绪具有重要的意义。

2 阿片类药物的种类

临床上根据阿片类药物的镇痛效果可分为弱阿片药和强阿片药。双氢可待因、可待因都是弱阿片药。哌替啶、雷米芬太尼、舒芬太尼、芬太尼和吗啡均为强阿片药。阿片类药物按照其药理作用又可分为拮抗药（如：纳洛酮）、激动药（如：哌替啶、芬太尼、吗啡）、部分激动药（如：丁丙诺啡）和激动-拮抗药（如：纳布啡、喷他佐辛等）。阿片类药物具有镇痛效果好、无最高使用剂量限制的优点。此类药物的镇痛效果可随其使用剂量的增加而增强，且不存在最大或最佳使用剂量的情况。需要注意的，对于使用纯激动药进行镇痛治疗的患者，不可将纯激动药直接换成部分激动药或激动-拮抗药继续进行治疗，以免其发生戒断反应。但是对于使用部分激动药或激动-拮抗药进行镇痛治疗的患者，则可直接将部分激动药或激动-拮抗药换成纯激动药继续进行治疗，且不会使其发生戒断反应，故安全性较高。

3 阿片类药物在治疗癌性疼痛方面的临床意义

Joranson等人[3]的研究结果显示，癌症患者若存在慢性中、重度癌性疼痛，其睡眠质量、社交及工作均会受到影响。临床实践证实，使用阿片类药物对癌性疼痛患者进行镇痛治疗，可有效地降低其疼痛的程度，缓解其不良情绪，改善其生活质量，延长其生存期。可见，临床上使用阿片类药物对癌性疼痛患者进行镇痛治疗，对提高其生存质量、延长其生存期具有重要的意义。

4 用阿片类药物治疗慢性中、重度癌性疼痛的现状

4.1 阿片类药物的给药途径

阿片类药物的给药途径包括静脉注射、肌肉注射、皮下注射、透皮外贴和口服。临床上常用的非注射阿片类药物有吗啡缓释片、吗啡控释片和芬太尼透皮贴剂。吗啡控释片经口服进入到疼痛患者的体内后，可在8～12h内缓慢地释放，使其癌性疼痛得到控制。CarterNJ[4]等人的研究结果显示，使用硫酸吗啡控释片对慢性中、重度癌性疼痛患者进行镇痛治疗，可明显地降低其疼痛的程度，其接受镇痛治疗的总有效率为91.6%。笔者的研究结果显示，部分慢性中、重度癌性疼痛患者在服用一个疗程的吗啡控释片后，其镇痛的疗效稳定，且其接受镇痛治疗的效果与其疼痛的类型、癌症的种类、年龄、性别等因素均无关，这与国外文献报道的使用硫酸吗啡控释片治疗慢性中、重度癌性疼痛的疗效相似。有实验表明，使用芬太尼透皮贴剂对慢性中、重度癌性疼痛患者进行镇痛治疗时，在将贴剂直接贴在患者的皮肤表面后，其血药的浓度明显上升且其药效保持稳定持续的时间为72h。与采用口服给药的方式相比，使用阿片类药物的透皮贴剂对慢性中、重度癌性疼痛患者进行镇痛治疗，具有操作简单、镇痛效果稳定持久、患者便秘的发生率低、不良反应少的优点。因此，容易被用药依从性较差或无法进行主动吞咽的癌性疼痛患者所接受。不过国外的报道还指出，部分慢性中、重度癌性疼痛患者在贴敷芬太尼透皮贴剂后出现死亡的情况。因此，国家药品不良反应检测中心提醒慢性中、重度癌性疼痛患者应慎重、合理地使用芬太尼透皮贴剂[5]，以免其发生不良事件。使用无创疗法进行镇痛治疗无效的慢性中、重度癌性疼痛患者，采取单次或持续的硬膜外给药和静脉给药的方式进行镇痛治疗，可取得较好的效果。

4.2 为慢性中、重度癌性疼痛患者使用阿片类药物进行治疗时用药剂量的问题

在为慢性中、重度癌性疼痛患者使用阿片类药物进行镇痛治疗时，应根据其对药物的耐受性及其发生不良反应的情况为其选择合理的使用剂量。例如：①使用吗啡控释片对慢性中、重度癌性疼痛患者进行治疗的方法是：在进行治疗的第1天，10～30 mg/次,每12个小时用药1次。次日患者疼痛程度下降的幅度若较小或其疼痛的症状未缓解,则应逐渐增加使用的剂量，增加的剂量应为前一次使用剂量的30%～50%，直至其癌性疼痛程度的分级下降至2级以下或其疼痛的症状消失。②使用吗啡即释片对慢性中、重度癌性疼痛患者进行治疗的方法是：在进行治疗的第1天，5～10mg/次，每4个小时用药1次。患者疼痛的症状若未缓解，可在两次用药之间按照解救量（2.5～5mg/次）对其进行治疗，每4个小时用药1次。从次日起，将患者前一日的总使用剂量作为次日的总固定使用剂量，分6次口服。根据患者疼痛的程度为其酌情调整此药的使用剂量。当患者疼痛的症状消失或其疼痛程度的分级在2级以下时，可让其服用吗啡控释片继续进行治疗。③将吗啡转换成多瑞吉对慢性中、重度癌性疼痛患者进行治疗的方法是：在使用吗啡对患者进行治疗时，当吗啡每日的使用剂量达到恒定后,可用多瑞吉贴剂代替吗啡对其进行治疗。多瑞吉贴剂使用方法是： 每72h用药1次，剂量是吗啡每日恒定剂量的1/2。

5 对慢性中、重度癌性疼痛患者使用阿片类药物进行治疗后其发生不良反应情况的分析

5.1 对慢性中、重度癌性疼痛患者使用阿片类药物进行治疗后其对药物耐受性的分析

对药物的耐受性是指人体对药物反应性降低的一种状态。患者在长期使用阿片类药物进行治疗后其镇痛的效果明显降低，故必须通过增加用药次数或用药剂量来达到更佳的镇痛效果。临床实践证实，慢性中、重度癌性疼痛患者对阿片类药物产生耐受性的原因可能与其病情的加重及其疼痛程度的上升有关。zen[7]认为，用药不合理是患者对阿片类药物产生耐受性的主要原因之一。例如，患者疼痛反复发作或用药的间隔时间不固定，需增加阿片类药物的使用剂量以提高其镇痛的效果，这就会使其对药物产生耐受性。近年来，大量的研究结果表明，癌性疼痛患者的机体对阿片类药物耐受性的形成与其体内兴奋性氨基酸水平的升高有关。因此，临床上应根据患者对阿片类药物的耐受力为其制定镇痛治疗的方案。

5.2 对慢性中、重度癌性患者使用阿片类药物进行治疗后其出现药物成瘾性的分析

有学者认为，慢性中、重度癌性癌性疼痛患者若增加阿片类药物的使用剂量，就会出现药物成瘾的情况。实际上，患者长期合理地使用阿片类药物进行治疗其机体对药物产生的依赖性在药理学中属于正常现象，不同于其滥用阿片类药物而产生的精神依赖成瘾性。因此，根据患者的实际情况为其酌情选择透皮贴剂、缓释片、控释片等剂型进行治疗或为其定时服药，均可避免其血药的浓度过高，同时可使其血液中药物的活性保持恒定，从而降低其药物成瘾的发生率[6]。

5.3 对慢性中、重度患者使用阿片类药物进行治疗后其发生中枢神经毒性反应情况的分析

有研究证实，使用哌替啶对慢性中、重度癌性疼痛患者进行镇痛治疗，部分患者可出现惊厥、激动和肌痉挛的戒断症状。有的患者还可发生哮喘及心律失常。与硫酸吗啡相比，哌替啶镇痛的效力较低，且其药效持续的时间仅为2～4h。患者若长期服用该药就会因体内蓄积药物而发生中枢神经毒性反应。因此，临床上应为慢性中、重度癌性疼痛患者慎重地使用哌替啶进行镇痛治疗。

6 结束语

阿片类药物在治疗慢性中、重度癌性疼痛方面具有非常重要的临床价值，是此病患者接受镇痛治疗的优选药物。因此，临床上为慢性中、重度癌性疼痛患者合理地使用阿片类药物进行镇痛治疗，对缓解其疼痛的程度、延长其生存期、提高其生活质量具有重要的意义。

[1]王楠娅,刘玉梅,赵恒军,何华,李薇. 影响慢性中重度癌痛患者疼痛治疗效果的相关因素分析[J]. 中国肿瘤临床,2014,10:655-658.

[2]侯睿,林进. 阿片类药物为主联合治疗慢性骨癌痛的临床进展[J]. 中国临床医生杂志,2015,08:23-25.

[3]Joranson DE,Ryan KM,Glison AM,et al.Trends in medical use and abuse of opioid ahalgesics[J].JAMA,2000,283(13):1710.

[4]CarterNJ, Keating GM. OROS hydromorphone prolonged release:a review of its use in the management of chronic,moderate to severe pain.CNSDrugs, 2010, 24:337～ 361.

[5]李玲,郑玲,胡敬国. 芬太尼透皮贴剂在癌性疼痛治疗的研究进展[J]. 现代临床医学,2012,04:243-246.

[6]王剑,潘宏铭,王凯峰. 阿片类药物滴定在癌症疼痛治疗中的研究进展[J]. 全科医学临床与教育,2013,01:52-55.

[7]ZenzM.Morphinemyths:sedation,tolerance,addiction[J].Post gradMedJ,1991,67(Suppl2):S100-S1