荨麻疹外周血细胞因子表达模式研究进展

陈奇权 郝飞

荨麻疹外周血细胞因子表达模式研究进展

陈奇权 郝飞

荨麻疹的类型多样，发病机制也各不相同。细胞因子在外周血中的水平充分反应疾病的炎症水平及发病机制所牵涉的效应细胞。在急性荨麻疹中，Th2系列因子的高表达证实了急性荨麻疹的过敏性，大量促炎症因子的高表达反映出急性荨麻疹的炎症性。在慢性荨麻疹中，透过外周血细胞因子的表达水平可以发现，不仅Th1/Th2失衡、还有Th17、Tc17和Th9的活化、促炎症因子和趋化因子的广泛激活和非炎症非免疫系统等均参与了慢性荨麻疹的发生发展过程。自体血清皮肤试验不同反应性的慢性荨麻疹的细胞因子表达模式差异也逐渐被证实。除此之外，可诱导性荨麻疹，如寒冷性荨麻疹和延迟压力性荨麻疹等在部分细胞因子表达上也存在差异。

荨麻疹；细胞因子类；免疫；T淋巴细胞亚群

荨麻疹是以瘙痒、风团和血管性水肿为主要临床表现的一组疾病，其具体发病机制目前尚不完全清楚，特别是不同临床表型荨麻疹的形成机制一直为研究者关注。现认为，荨麻疹不仅是过敏性疾病，更是炎症性疾病，免疫系统的激活在荨麻疹的发病中起重要作用。由免疫细胞产生的细胞因子在免疫调节及炎症反应中发挥关键作用，它们在外周血中的表达模式变化也代表着机体免疫状态的改变。细胞因子不仅参与了肥大细胞的活化、机体全身和局部的免疫应答及炎症反应，还与肥大细胞释放组胺的阈值降低密切相关。细胞因子在外周血中表达水平的变化与荨麻疹的临床表现也密切相关。

1 急性荨麻疹外周血细胞因子的表达模式

Th2系列因子在过敏性鼻炎、特应性皮炎、儿童哮喘患者中表达增强。近年在急性荨麻疹患者外周血已证实，Th2系列因子如白细胞介素（IL）6、IL-4、IL-9等表达上升［1-2］。IL-4促进T细胞向Th2细胞分化，刺激肥大细胞生长和调节IgE合成，IL-9则是Th2新亚型Th9的效应因子，与IL-3协同促进肥大细胞生长和分化以及增强IL-4诱导B细胞产生IgE。这些因子的高表达证实了细胞因子通路与IgE介导的肥大细胞激活的联系，Th2系列因子的表达增强证明急性荨麻疹与其他经典过敏性疾病有着相同的反应机制。另外，急性荨麻疹中，IL-6的高表达还提示其存在广泛的炎症细胞激活，因除肥大细胞脱颗粒产生IL-6外，其外周血单核细胞中，IL-6的mRNA也明显高表达。因此，急性荨麻疹并非单纯发生了变态反应，其他炎症细胞的广泛激活或许也是其不可忽视的特征之一，研究证实，外周血高IL-6水平的急性荨麻疹患者对抗组胺药物治疗抵抗，从另一个侧面证实其并非单纯的过敏性疾病［3］。

作者单位：400038 重庆，第三军医大学西南医院皮肤科

除Th2系列因子，其他细胞因子在急性荨麻疹外周血中的表达变化也受到研究者关注。现已证实，急性荨麻疹外周血中，IL-2、肿瘤坏死因子（TNF）α、嗜酸性粒细胞活化趋化因子（CCL11）、IL-10、IL-18及IL-1RA的表达升高。其中IL-2、TNF-α发作期均明显升高，稳定期IL-2下降至与正常对照无异，但TNF-α在稳定期依然处于较高水平。IL-18及IL-1受体拮抗剂的变化还与D二聚体及C反应蛋白表达水平相关。IL-10则在发病期表达明显上升，治疗2周后显著降低［4-6］。IL-2和TNF-α为经典的Th1系列因子，IL-1受体拮抗剂是IL-1β受体的拮抗剂，而IL-1β和IL-18同属于IL-1家族，是重要的促炎症作用因子，IL-10属于调节性因子，CCL11则是嗜酸性粒细胞的特异性活化和趋化因子，这些因子之间虽然相互作用不明显，但它们的高表达共同构成了急性荨麻疹发病的特应性和炎症性反应网络。

2 慢性自发性荨麻疹外周血细胞因子模式

2.1 Th1/Th2细胞因子的表达失衡：Th1/Th2细胞效应失衡在过敏性及自身免疫性疾病中曾被广泛讨论。Th2增强和Th1受抑制在特应性皮炎、过敏性鼻炎和哮喘中表现明显，而这种失衡在慢性荨麻疹中却有不同。Ferrer等［7］检测患者血清发现，IL-4水平明显升高，而IFN-γ却几乎无法测到，初步说明，Th1/Th2细胞失衡在慢性自发性荨麻疹中也存在。但皮损局部的研究发现，慢性特发性荨麻疹并不是Th2细胞因子谱的优势表达，而是Th0细胞因子谱的优势表达，或者是Th1和2细胞的共同强化。然而在外周血单核细胞的研究中发现，慢性特发性荨麻疹外周血单个核细胞受刺激后IL-4水平明显低于急性荨麻疹和正常对照，同时IL-2和IFN-γ的分泌也降低，即慢性特发性荨麻疹中，Th2和Th1细胞均受到抑制。也有人认为，慢性自发性荨麻疹中Th1/Th2混合激活伴Th2的轻度优势极化。这些相互矛盾的研究结果说明，慢性自发性荨麻疹与过敏反应不同，Th1/Th2的失衡在慢性自发性荨麻疹中并不确切，其改变不能完全代表慢性自发性荨麻疹的免疫失衡状态。

2.2 其他T细胞亚群细胞因子水平变化：除Th1/Th2细胞活化失衡外，其他T细胞亚群的激活也在慢性自发性荨麻疹中得到证实。Th17/Treg细胞的失衡被认为是慢性荨麻疹自身免疫机制的重要因素［8］。Th17 主要生成 IL-17、IL-21，而 IL-23 在刺激和维持Th17细胞的活性方面发挥作用。Atwa等［9］发现，在慢性自发性荨麻疹中，IL-17、IL-23表达明显升高，IL-21则表达下降，前二者水平与疾病症状活动相关，后者水平与IgE水平正相关。以往研究认为，IL-17的升高主要由于Th17的活动增强有关，但近期研究发现，慢性患者外周血中Th17细胞含量低于正常对照，而Tc17细胞（一种新发现的生成IL-17的CD8+T细胞）较正常对照要高，因此推测，IL-17水平的升高，可能与Tc17更加相关［10］。此外，近年来新发现的Th2亚群Th9在荨麻疹中的研究也逐渐受到关注。Th9特征性的表达IL-9，Th9的激活和IL-9在过敏性疾病、自身免疫疾病及肿瘤的发生中均有涉及。Ciprandi等［11］的一项初步研究发现，IL-9水平在慢性自发性荨麻疹中较正常对照高，但低于急性荨麻疹。张明海等［12］进一步研究发现，慢性荨麻疹患者外周血Th9细胞比例、IgE水平与健康对照组比较均明显升高，且Th9细胞比例、IL-9及其转录因子PU.1 mRNA与IgE水平均呈正相关。

2.3 促炎症因子和抑制性细胞因子水平变化：IL-18与IL-6均是最重要的多效性促炎症因子，研究发现，二者在慢性自发性荨麻疹血清中的水平均升高，且其水平均与症状积分相关。此外，促炎症因子 IL-1β、IL-12p70、TNF-α、IL-31、IL-25 和 IL-33等也均证实在患者中表达水平升高，进一步发现，IL-23、TNF-α及IL-33的表达升高也与症状严重程度相关［13-14］。众多的促炎症因子广泛激活代表着炎症因子网络的活化，它们之间的具体相互作用暂且尚未阐明，但是炎症系统的广泛活化与慢性自发性荨麻疹疾病活动情况、治疗反应及病程密切相关，在表达水平发生变化的因子中，发现部分因子与疾病活动积分相关也证实了这一点。此外，还有一些细胞因子在各自的反应中发挥抑制效应，如IL-15能够抑制IgE的产生，IL-18BP是IL-18的抑制因子。研究发现，IL-15在慢性自发性荨麻疹患者中明显降低，但伴IgE的升高，而IL-18BP则表达升高，后者的高表达可能与IL-18的表达升高有关，具体机制尚待探究［14］。IL-10是一类重要的抑制性细胞因子。研究发现，IL-10不仅在荨麻疹皮损局部高表达，在循环中的水平也明显升高，对此有学者认为，慢性自发性荨麻疹中促炎症因子TNF-α、IL-12等的升高可反应性地促使IL-10的升高［15］。可见，部分抑制性炎症因子的表达水平变化既是炎症系统的活化或变态反应活性改变的标志，也对二者产生调控作用。

2.4 趋化因子的水平变化：Santos等［16］发现，CXCL8（IL-8）、CXCL9、CXCL10 和 CCL2 在慢性自发性荨麻疹患者血清中的表达水平升高，但其与嗜碱性粒细胞组胺释放能力及自体血清皮肤试验（ASST）无相关性，提示其效应非直接作用于嗜碱性粒细胞和肥大细胞脱颗粒，而是趋化细胞运动。也有研究发现，CCL5的水平在患者血清升高明显，而CXCL8无明显变化［17］。由于前者可介导T细胞、嗜酸性粒细胞及单核细胞的运动和迁移，而后者主要介导中性粒细胞的迁移，故CCL5的表达升高更好的解释了慢性自发性荨麻疹皮损局部炎症细胞的浸润模式。虽然血小板源性的趋化因子血小板因子4在免疫介导的炎症性疾病中发挥重要作用，但Kasperska-Zajac等［18］发现，血小板因子4在慢性自发性荨麻疹患者血清中表达并不升高。

2.5 其他细胞因子水平变化：除了与免疫细胞活化相关的细胞因子外，血管内皮生长因子主要调节血管生成以及介导血管通透。Tedeschi等［19］发现，慢性自发性荨麻疹患者血浆中，血管内皮生长因子的水平明显升高，且与疾病严重程度正相关。内皮抑制素是血管内皮生长因子的内源性抑制因子，血小板反应蛋白1与内皮抑制素具有相似的生物学活性，Puxeddu等［20］发现，内皮抑制素和血小板反应蛋白1在患者血清中的水平明显升高，但与疾病的症状严重程度无相关性。虽然干细胞因子可诱导人肥大细胞释放介质，促进肥大细胞的生长成熟，但并未发现慢性荨麻疹外周血中，干细胞因子的水平升高，且干细胞因子的表达与体外嗜碱性粒细胞组胺释放活性也无相关性。血管内皮生长因子、内皮抑制素和血小板反应蛋白1的变化提示慢性自发性荨麻疹中含炎症性的血管内皮损伤。

2.6 自体血清皮肤试验（ASST）阳性与阴性慢性自发性荨麻疹细胞因子模式的差异：临床上发现，慢性自发性荨麻疹中ASST阳性患者往往比阴性患者病情更重、病程更长，且对抗组胺药治疗反应更差。是什么原因导致了这种差别，目前尚不得而知，但已有不少研究发现，两者在外周血细胞因子的表达模式有差异，如IL-13和IL-18在ASST阳性患者血清中的水平就明显高于阴性患者和正常对照，且在ASST阳性患者中，IL-18的水平与症状积分和嗜碱性粒细胞组胺释放水平相关［14-15］。另外，已证实IL-23、IL-17和TNF-α在ASST阳性患者中表达明显升高，虽然慢性自发性荨麻疹中，IL-21的表达降低，其在ASST阳性组的水平还是较阴性组高［9］。

3 可诱导性荨麻疹外周血中细胞因子表达模式

目前关于可诱导性荨麻疹细胞因子的研究还很少，仅涉及寒冷性荨麻疹和延迟压力性荨麻疹。Wasserman等［21］发现，原发性寒冷性荨麻疹患者在受寒冷刺激后局部静脉循环中，血小板因子4水平明显升高，而嗜酸性阳离子蛋白无变化。也有学者发现，患者在受寒冷刺激后，外周血中组胺和前列腺素D29均明显升高，血小板因子4并未升高，可能与其并非检测受刺激局部的静脉血有关。患者受冷刺激后外周血中，TNF-α和组胺均升高，且TNF-α在反应严重的患者中升高更为明显［22］。因此，寒冷性荨麻疹中，细胞因子水平的变化与寒冷刺激密切相关。延迟压力性荨麻疹患者的病理提示，皮损局部炎症细胞的浸润比其他可诱导性荨麻疹更加明显，以往认为，延迟压力性荨麻疹主要由IL-1介导，但研究发现，患者皮损渗出液细胞因子中，IL-1的水平较正常对照明显降低，仅有IL-6的水平明显升高［23］。有学者推测，IL-1水平下降可能是IL-1合成受抑制及快速消耗导致。另外，血小板因子4也被证实，在延迟性压力性荨麻疹外周血中表达升高，提示血小板因子4是荨麻疹发病机制中的共性因子。

4 结语

荨麻疹的发生与机体免疫状态的激活密切相关，细胞因子既是机体免疫状态激活的标志，也在机体免疫失衡中起到诱发和促进作用。荨麻疹外周血中细胞因子水平的变化涉及到错综复杂的调控网络。不同类型荨麻疹其细胞因子表达模式存在差异，细胞因子表达水平的变化也反应疾病的活动状况、治疗反应甚至可能与病程相关。

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Cytokine expression patterns in peripheral blood of patients with urticaria

Chen Qiquan,Hao Fei.Department of Dermatology,Southwest Hospital,Third Military Medical University,Chongqing 400038,China

Urticaria has various subtypes,and their mechanisms are different from each other.Cytokine levels in peripheral blood fully reflect the degree of inflammation and types of effector cells implicated in the pathogenesis of urticaria.High expressions of T helper type 2 （Th2） cytokines and numerous pro-inflammatory cytokines suggest that acute urticaria is an allergic disease and an inflammatory disease respectively.The expression levels of cytokines in peripheral blood of patients with chronic urticaria hint that Th1/Th2 imbalance,activation of Th17,Tc17 and Th9 cells,massive release of pro-inflammatory factors and chemokines,and noninflammatory and non-immunological systems are all involved in the occurrence and development of chronic urticaria.It has been gradually revealed that cytokine expression patterns differ among chronic urticaria patients with different response to autologous serum skin test.In addition,expressions of some cytokines are also abnormal in patients with inducible urticaria,such as cold urticaria,delayed pressure urticaria,etc.

Urticaria;Cytokines;Immunity;T-lymphocyte subsets

Hao Fei,Email:haofei62@medmail.com.cn

2015-05-25）

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2016.02.014

郝飞，Email:haofei62@medmail.com.cn