生物制剂治疗系统性硬化病的研究进展

樊雪 朱晨雨 孙秋宁

·综述·

生物制剂治疗系统性硬化病的研究进展

樊雪 朱晨雨 孙秋宁

系统性硬化病是一种以皮肤及各系统胶原纤维硬化为主要特征的慢性自身免疫性疾病，以免疫调节、减少纤维化和改善血液循环为基础的传统疗法，但疗效欠佳。近年来愈来愈多的证据显示，T淋巴细胞、B淋巴细胞及多种细胞因子在系统性硬化病的发病中起重要作用。研究显示，依那西普、英夫利西单抗、利妥昔单抗等生物制剂治疗难治性系统性硬化病疗效显著。

硬皮病，系统性；关节炎；生物制剂；治疗应用；药物毒性

系统性硬化病（SSc）是一种以皮肤及各系统胶原纤维硬化为主要特征的慢性自身免疫性疾病。SSc发病机制尚未明确，目前认为，自身免疫功能失调、胶原合成异常、血管病变等参与其发病。由于本病病因尚不完全清楚且发病机制复杂，尚无特效疗法，治疗主要针对免疫、胶原和血管的异常，以免疫调节、减少纤维化和改善血液循环为基础，但疗效并不满意。有学者尝试应用生物制剂治疗SSc，并取得了满意疗效。

1 治疗SSc的生物制剂

1.1 依那西普（etanercept）：是肿瘤坏死因子（TNF）α受体可溶性融合蛋白，由人P57 TNF-α受体与人IgGl的Fc段组成，能特异性结合TNF-α而抑制其作用。TNF-α是T细胞分泌的多种细胞因子之一，具有促炎作用。SSc患者血清中TNF-α水平升高，引起内皮细胞功能紊乱，促进纤维化及肺动脉高压的形成［1］。

Phumethum等［2］回顾了TNF-α抑制剂治疗SSc的多篇文献，指出依那西普可显著改善SSc的关节症状。Omair等［3］报道，TNF-α抑制剂治疗10例SSc患者，12个月后患者肿胀及压痛关节数明显减少，但皮肤和肺功能无明显改善。Lam等［4］报道依那西普治疗18例SSc患者，部分患者辅助其他药物治疗（包括糖皮质激素、甲氨蝶呤、非甾体抗炎药等），平均疗程30个月，15例患者滑膜炎指标下降，关节症状明显缓解，改良Rodnan皮肤评分（MRSS）、健康评估问卷致残指数（HAQ-DI）明显下降。Murdaca等［1，5］认为，依那西普具有改善关节炎症状、减少Ⅰ型胶原蛋白的合成、降低肺动脉压、改善肺功能等作用。

应用依那西普治疗SSc时，最常见不良反应为皮下给药部位的局部反应［1］，如红斑、肿胀等，其他可能出现的不良反应包括［1-5］：机会性感染及激活潜伏结核感染、肢端缺血、发热、恶心、速发型过敏反应、肺功能下降、恶性肿瘤、死亡等。

1.2 英夫利西单抗（infliximab）：英夫利西单抗是一种人鼠嵌合的TNF-α单克隆抗体，由鼠IgGFab段与人类IgG的Fc段嵌合而成，与可溶性及细胞膜表面的TNF-α结合，使TNF-α丧失活性。英夫利西单抗与依那西普同属于TNF-α抑制剂，二者均可抑制TNF-α活性。

作者单位：100730 北京，中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院皮肤科

Bargagli等［6］报告了1例伴有间质性肺炎、肺动脉高压和关节炎的SSc患者，长期应用泼尼松、血管扩张剂等治疗反应差，改用英夫利西单抗5 mg/kg静脉输液（在第0、2、6周时给药，之后均为每8周1次）联合甲氨蝶呤每周10 mg肌内注射治疗，英夫利西应用2次后，患者肺动脉压下降，呼吸道和关节症状改善，应用6次后，患者晨僵明显减轻，生活质量提高。治疗过程中患者耐受性良好，停止英夫利西治疗后患者病情恶化。Denton等［7］报告英夫利西治疗16例弥漫型SSc的一项研究，26周时患者MRSS及HAQ-DI无明显变化，但血清Ⅲ型胶原氨基端肽、Ⅰ型胶原水平下降，表明新合成的胶原减少。Murdaca 等［1，5］分析了 TNF-α 抑制剂治疗 SSc的多篇文献，总结出英夫利西具有改善关节炎症状、减缓纤维化进展、改善肢端溃疡、降低血清TNF-α水平和增加血管对缓激肽引起的血管舒张反应的敏感性等作用。

应用英夫利西治疗SSc时，可能出现不良反应，包括输液反应、机会性感染及激活潜伏结核感染、肾毒性、肺功能下降、发热、新发房颤等［1，5-7］。其中最常见的不良反应为输液反应［1］，输液时给予抗组胺药物或地塞米松等可有效控制。此外，英夫利西可能诱发中和抗体，联合甲氨蝶呤治疗可控制病情及中和抗体的产生［5］。

1.3 利妥昔单抗（rituximab）：利妥昔单抗是一种人鼠嵌合型抗B淋巴细胞CD20的单克隆抗体，由鼠Fab段和人Fc段构成，与CD20抗原特异性结合后，通过抗体依赖的细胞毒作用及补体介导的细胞凋亡作用，快速去除外周血及组织中CD20阳性的B淋巴细胞，最终影响抗体的产生。研究表明，SSc患者的血清及组织内B细胞活化因子水平明显升高，而B细胞表面的B细胞活化因子受体也表达上调，活化的B细胞产生自身抗体，损伤血管内皮细胞、激活成纤维细胞，促进纤维化形成［8-9］。

Bosello等［10］报道了一项关于该药治疗9例弥漫型SSc的研究：分别在入组及第14天时予利妥昔单抗1 g静脉滴注，6个月后患者MRSS平均下降了43.3%，疾病活动度及严重度指数均下降，7例患者外周血B细胞完全清除。Lafyatis等［11］对15例弥漫型SSc患者应用利妥昔单抗治疗，3个月后所有患者外周血B细胞几乎完全清除，6个月后大部分患者皮肤组织中B细胞完全清除，肌成纤维细胞减少，但外周血B细胞水平逐渐恢复，患者MRSS无显著改善。研究中的不良反应以输液反应较常见（46.7%），对症治疗后均消退；2例患者出现轻度低血压，尿路感染、口腔脓肿、面部红斑、疲劳、恶心、腹痛、寒战、手刺痛者各1例。Smith等［12-13］对8例弥漫型SSc患者进行了一项开放性研究：分别在入组及第15天时予利妥昔单抗1g联合100 mg甲泼尼龙静脉滴注，24周随访时，患者MRSS下降43%。间隔6个月后，再次对8例患者应用利妥昔1 g静脉滴注2次，24个月时患者MRSS继续下降，组织病理证实，胶原蛋白含量及肌成纤维细胞明显减少，这与Lafyatis等［11］的研究一致。2014年欧洲硬皮病临床试验和研究协作组公布了一项有关该药治疗SSc的观察性研究［14］：治疗组63例患者在常规治疗基础上予利妥昔1 g静脉输液2次，对照组（25例患者）予常规治疗，7个月后治疗组MRSS较对照组明显下降，治疗组用力肺活量稳定，对照组下降，两组肺一氧化碳弥散量差别不大。上述研究表明，利妥昔单抗可改善皮肤纤维化，防治肺纤维化进展。

1.4 妥珠单抗（tocilizumab）：妥珠单抗是人重组IgG1抗人白细胞介素6（IL-6）受体单抗，通过特异性结合至可溶性和膜结合性IL-6受体，从而阻断IL-6介导的生物学效应。IL-6是一种多效能促炎症细胞因子，研究表明，其在SSc中过度表达，直接刺激成纤维细胞合成胶原［15-16］。体外培养条件下，IL-6促纤维化作用呈浓度依赖性。

2013年，欧洲硬皮病临床试验和研究协作组公布了一项妥珠单抗治疗伴有多关节炎的SSc的观察性研究［17］：15例患者予妥珠单抗每月8 mg/kg治疗（部分患者联合小剂量糖皮质激素及甲氨蝶呤），5个月后患者关节计数疾病活动度评分明显下降，10例患者达到反应良好标准，但皮肤及肺纤维化无明显改善。此外，加用妥昔单抗后，患者糖皮质激素用量逐渐减少甚至停用，研究中无不良反应报告。Fernandes等［18］报道3例SSc患者应用妥珠单抗治疗6个月后MRSS明显改善，其中2例伴有肢端溃疡的患者痊愈。研究过程中患者耐受性良好，无不良反应记录。

1.5 阿巴西普（abatacept）：阿巴西普是由人细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4胞外段与人免疫球蛋白IgG1 Fc段组成的融合蛋白，通过人细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4与CD80／CD86结合而竞争性抑制T细胞活化第二信号，起到阻止T细胞活化和抑制下游免疫反应的作用。活化T淋巴细胞在硬皮病的发病中起重要作用，其分泌TNF-α等细胞因子的水平明显增加，后者可引起内皮细胞损伤，促进纤维化形成［19］。

2013年欧洲硬皮病临床试验和研究协作组公布了一项阿巴西普治疗12例伴有多关节炎和（或）肌病的SSc的研究［17］：12例患者分别予阿巴西普每月10 mg/kg治疗11个月后，关节炎指标明显改善，11例伴有关节炎的患者中，6例达到反应良好标准，7例伴有肌病的患者，肌病相关指标略有改善，但无统计学意义，所有患者皮肤及肺纤维化无明显改善。作者认为，阿巴西普可能仅改善SSc相关关节炎症状，也可能对肌病有改善作用，但该研究病例数较少，不足以显示出统计学差异。不良反应方面：1例患者每次输液后出现头痛，1例出现2次支气管炎，1 例发生单纯疱疹感染。de Paoli等［19］报道，4 例对传统疗法反应差的SSc患者加用阿巴西普治疗，随访时MRSS平均每月减少1.3个单位，血清Ⅲ型原胶原氨基末端前肽水平下降，因合并用药，疗效不能完全归于阿巴西普，但加用阿巴西普后皮损改善比单用环磷酰胺要好［20］。

1.6 巴利昔单抗（basiliximab）：巴利昔单抗是一种人-鼠嵌合的IgG1单克隆抗体，其能特异地与激活的T淋巴细胞上的IL-2受体α链（即CD25抗原）结合，从而阻断IL-2与T淋巴细胞结合，亦即阻断了使T细胞增殖的信息。活化的T淋巴细胞在SSc的发病中起重要作用，其表达IL-2受体水平升高，后者升高的水平与皮肤受累、疾病进展及死亡率明显相关［21］。

Scherer等［22］报道了 1例SSc患者在使用免疫抑制剂等传统治疗后，病情仍进行性发展，后加用巴利昔治疗，6个月后患者MRSS明显下降，肢端溃疡明显好转；9个月时MRSS继续下降，肢端溃疡完全愈合。Becker等［21］报道了巴利昔治疗SSc的一项研究：10例快速进展的SSc患者，应用传统药物治疗反应差，后加用巴利昔单抗治疗，68周时MRSS明显下降，用力肺活量有所改善，肺一氧化碳弥散量改善不明显，部分患者出现了红斑、恶心、疲劳和虚弱等，仅1例患者出现了严重的呼吸困难。

2 结语

生物制剂在SSc治疗的有效性和安全性方面均显示了一定的优势，对于系统使用糖皮质激素和免疫抑制剂有禁忌或疗效不佳的进展期或病情严重的SSc患者，尤其是伴有关节炎的患者，可以试用生物制剂（如TNF-α抑制剂、妥珠单抗、阿巴西普），后者可显著改善关节症状，降低致残率。但目前有关生物制剂治疗SSc的临床资料有限，缺乏长期大样本的临床研究证实，生物制剂价格昂贵，限制了其在SSc患者中的广泛应用。

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Biological agents in the treatment of systemic sclerosis

Fan Xue,Zhu Chenyu,Sun Qiuning.Department of Dermatology,Peking Union Medical College Hospital,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Beijing 100730,China

Systemic sclerosis is a chronic autoimmune disease characterized by fibrosclerosis of the skin and various internal organs.Efficacy of traditional therapies based on immune regulation,reduction of fibrosis and improvement of blood circulation is usually poor.In recent years,more and more evidences have demonstrated that T lymphocytes,B lymphocytes and various cytokines play important roles in the pathogenesis of systemic sclerosis.Studies also have shown that biological agents such as etanercept,infliximab and rituximab have remarkable therapeutic effects on refractory systemic sclerosis.

Scleroderma,systemic;Arthritis;Biological agents;Therapeutic uses;Drug toxicity

Sun Qiuning,Email:sunqnzhy@yahoo.com

2015-03-23）

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2016.02.003

孙秋宁，Email:sunqnzhy@yahoo.com

本文主要缩写：SSc：系统性硬化病，TNF：肿瘤坏死因子，MRSS：改良Rodnan皮肤评分，HAQ-DI：健康评估问卷残疾指数，FVC：用力肺活量，DLCO：肺一氧化碳弥散量