与成人Still病相关的皮肤表现

王晓明 郑捷

与成人Still病相关的皮肤表现

王晓明 郑捷

成人Still病是一种病因未明的系统性炎症性疾病，临床上以规律性发热、关节炎或关节痛、淋巴结肿大、肝脾肿大及皮疹为主要特征。现有诊断标准中，Yamaguchi标准具有较高的敏感性和特异性。皮肤受累为成人Still病的主要症状之一，典型的一过性皮疹为Yamaguchi标准的一项重要表现。非典型皮疹具有多形性，包括持久性丘疹/斑块、荨麻疹样、皮肌炎样皮疹等。持久性丘疹/斑块及荨麻疹样皮疹特征性的临床及病理表现有利于疾病早期诊断，而持久性丘疹/斑块与皮肌炎样皮疹可能与疾病严重程度、预后相关。

Still病，成年型；皮肤表现；诊断；病理学；临床方案；预后

成人Still病（AOSD）是一种少见的系统性炎症性疾病，发病率约0.01‰，好发于年轻人群，病因未明［1］。目前认为，该病可能为在遗传易感性基础上，由环境因素包括病毒（EB病毒、风疹病毒、麻疹病毒、人疱疹病毒6、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、细小病毒19等）及细菌（肺炎支原体、肺炎衣原体、耶尔森杆菌等）、恶性肿瘤（乳腺癌、肺癌等）触发产生自身炎症性反应所致。炎症反应中，白细胞介素（IL）18、IL-1β两大促炎症因子可促进IL-6等Th1细胞因子的分泌及NK细胞的下调，从而导致巨噬细胞再活化［2］。

1 AOSD的诊断标准

临床上AOSD表现多样且缺乏特异性，以规律性发热（通常＞39℃），一过性皮疹，关节炎或关节痛及多器官受累为特点。此外还常伴有肝脾肿大、淋巴结肿大、心肺受累等其他症状，嗜血综合征也可见。其中发热为疾病的重要特征之一，且常与皮疹、关节痛相关。实验室检查常显示白细胞（以中性粒细胞为主）、肝酶、铁蛋白、血细胞沉降率升高［2］。目前尚无该病诊断的金标准，诊断需建立在排除性诊断和经验性治疗的基础上。1992年制定的Yamaguchi标准［3］应用最为广泛，该诊断标准将关节痛＞2周、发热＞39℃且间歇性≥1周、典型皮疹、白细胞＞10.0×109/L（中性粒细胞计数＞0.80×109/L）作为主要标准，咽痛、淋巴结肿大和（或）脾脏肿大、肝功能异常、抗核抗体和类风湿因子阴性作为次要标准，确诊需满足至少5项，其中包括至少2项主要标准，并要排除感染、恶性肿瘤、风湿性疾病。此外，近20年来制定的标准主要有Cush临床标准［4］及Fautrel标准［5］。Cush临床标准于2000年制定，采用计分方式，并将临床观察时间纳入，其主要标准（2分/项）包括每日发热≥39℃、Still病一过性皮疹、白细胞＞12.0×109/L+血细胞沉降率＞40 mm/1 h、抗核抗体和类风湿因子阴性及腕关节强直，次要标准（1分/项）包括发病年龄＜35岁、关节炎、网状内皮系统受累或肝功能异常、浆膜炎以及颈椎或肘关节强直，满足10分且临床观察12周为疑似病例，满足10分且临床观察6个月可确诊。Fautrel标准于2002年制定，将糖化铁蛋白≤20%纳入，且无排除标准，其主要标准有峰形热≥39℃、关节痛、一过性红斑、咽炎、多形核白细胞百分比≥80%、糖化铁蛋白≤20%，次要标准有斑丘疹、白细胞≥10.0×109/L，满足4项主要标准或3项主要标准及2项次要标准可确诊。2011年，Jiang等［6］在中国人群中比较了 4 种诊断标准 （Yamaguchi、Calabro、Cush 及Reginato标准），认为Yamaguchi标准的敏感性最高（78.57%），准确性更好（87.14%），但该研究未将Fautrel标准列入。2012 年，Vanderschueren 等［7］分析显示，Yamaguchi标准的敏感性和特异性为95%或更高，而Cush临床标准和Fautrel标准仅有约80%，故认为Yamaguchi标准更具诊断优势。

作者单位：200025 上海交通大学医学院附属瑞金医院皮肤科

皮疹为AOSD一项重要表现，80%患者可出现，28%以皮疹为初发症状［8］。典型皮疹为一项主要诊断标准，临床上较常见，表现为红色斑疹/斑丘疹。近年来的报道，描述了多种AOSD相关非典型皮疹，有持久性丘疹/斑块、荨麻疹样、皮肌炎样、色素性痒疹样等［9，11-29］。AOSD所致皮肤病变包括非典型皮疹在内并非少见，但目前在临床上对其认识尚不够充分。

2 临床表现及组织病理

2.1 典型皮疹［10］：不隆起或微隆起的鲜红色至桃红色斑疹或斑丘疹，压之褪色，可逐渐扩大或融合成片。皮疹具有一过性，多与发热相平行，持续数小时至数天，也有与系统疾病活动情况相关，持续数天至数周。消退多不留痕迹，少数遗留大片色素沉着，多无自觉症状。少数有轻度瘙痒或烧灼感。多分布于颈部、躯干及四肢近端，也可见于手掌和足部。组织病理无特异性，为真皮浅层血管周围包括淋巴细胞及中性粒细胞混合炎症细胞轻度浸润。典型皮疹的一过性及其与疾病活动程度的密切相关性极具特征性，为诊断提供重要依据［3］。

2.2 非典型皮疹：临床表现具有多形性，多分布于颈面部、躯干、四肢伸侧，由于常伴瘙痒，部分程度严重，因同形反应，可形成线状皮损。2001年，Suzuki等［9］评价了日本报道的 124例 AOSD病例，发现15%表现为非典型皮疹，其中11例患者存在线状色素损害。根据皮疹形态分类，非典型皮疹主要有以下几种。

2.2.1 持久性丘疹/斑块：目前报道最多的非典型皮疹类型［9，11-17］，2001 年，Suzuki等［9］首次报道了1例伴有线状色素改变的持久性斑块患者。随着相关病例报道的增多，目前对此型皮疹具有一定认识。持久性丘疹/斑块皮疹存在时间长，多分布于颈部、躯干及四肢伸侧，伴有瘙痒，为红色、暗红色或棕色丘疹或斑块，其上可有少量鳞屑，少数呈苔藓样变，或皮肤淀粉样变病的皮损改变，但常呈相互融合、逐渐扩大的趋势，多伴有线状损害或线状色素改变的特点，可能由同形反应所致。2005年，Lee等［14］分析11例持久性丘疹、斑块患者的皮损病理特点，表现为表皮浅层及角质层见单个或聚集成群的坏死角质形成细胞，真皮浅层中性粒细胞及淋巴细胞浸润。2007 年，Wolgamot等［15］描述 1 例组织病理同时出现真皮浅层及角质层坏死的角质形成细胞与真皮黏蛋白沉积。尽管坏死的角质形成细胞在多种疾病，如多形红斑、苔藓样药疹、扁平苔藓、毛囊角化病等也可出现，但这种坏死的角质形成细胞在表皮浅层及角质层的分布特点，结合真皮浅层中性粒细胞、淋巴细胞浸润而无嗜酸性细胞浸润，或真皮黏蛋白沉积的病理表现，具有一定特征性，为AOSD的诊断提供重要线索［12，14-16］。由于早期或轻度持久性丘疹 /斑块皮损易被误诊为湿疹或被忽略，研究者认为，此型皮疹在AOSD中并不少见，其可能为AOSD的一种特异性皮肤表现，并提示疾病严重［9，17］。

2.2.2 荨麻疹样皮疹：为非典型皮疹中报道较多的一型［18-21］，皮疹好发于颈部、躯干及四肢伸侧，对称分布伴瘙痒，表现为不典型的风团，持续时间一般＞24～36h［17］。皮肤划痕症也较常见，Cagatay 等［20］分析 84 例AOSD病例，其中26.2%出现皮肤划痕症。Kieffer等［21］分析了9例不同疾病患者荨麻疹样皮疹的病理，发现其病理特征为真皮血管周围及间质大量中性粒细胞浸润，其中多为成熟的CD15+中性粒细胞，且常独特地分布在真皮胶原束之间。故又称这类皮疹为嗜中性荨麻疹性皮病，但并非AOSD所特有，在白塞病、克罗恩病、红斑狼疮、单基因自身炎症综合征及Schnitzler综合征等疾病中也可出现，研究者认为其是自身炎症的一个皮肤标志［22］。尽管如此，荨麻疹样皮疹对AOSD的诊断仍有重要提示意义。

2.2.3 皮肌炎样皮疹：皮疹分布于曝光部位，包括颈项胸背部的红色、紫红色或暗红色斑丘疹或斑片，伴双上眼睑紫红斑、水肿，指背可有Gottron丘疹样皮疹，伴瘙痒。2005 年，Lee 等［23］报道 7 例，2012 年，Nagai等［17］及 Ohashi等［24］各报道 1 例，后者的组织病理显示，轻度角化过度伴基底细胞液化变性，血管周围淋巴细胞中性粒细胞浸润，病理上并不能与皮肌炎鉴别，但研究者认为，此皮疹与典型皮疹及疾病活动相关联，缺乏肌炎、间质性肺炎等表现，皮肌炎相关抗体阴性，且病理无黏蛋白沉积，故属于非典型皮疹一型。

2.2.4 色素性痒疹样皮疹：皮疹主要表现为胸部及上背部瘙痒性红色风团、棕色苔藓样丘疹，相互融合，呈线状或网状排列，伴色素性改变，临床表现及病理均与色素性痒疹类似［25］。因其与疾病活动程度相关，且治疗AOSD后很快消退，故属于AOSD的非典型皮疹。

2.2.5 泛发性红斑：皮疹表现为线状或片状红斑，相互融合、逐渐扩大至大面积泛发，稍有浸润性，无明显脱屑，轻度瘙痒或不痒。组织病理主要表现为真皮浅中层血管周围，包括中性粒细胞、组织细胞、淋巴细胞等炎症细胞浸润，且无血管炎证据［26］。

2.2.6 其他：水疱脓疱、血管神经性水肿、弥漫性色素沉着及鞭毛状红斑等皮肤表现也有个别报道［13，27-29］。

2.3 皮疹演变：大量病例报道显示，典型皮疹和非典型皮疹可同时存在，不同类型非典型皮疹也可并存，AOSD 相关皮肤表现具有多形性［9，11-29］。Lee 等［23］分析了36例AOSD病例，其中多例患者皮疹由典型的红斑进展为荨麻疹样皮疹，作者还认为，皮疹的多形性可能是一种疾病的自然进展，如1例患者背部荨麻疹样皮疹逐渐进展为苔藓样丘疹斑块，进而发展为暗红色斑块。Fujii等［26］报道病例中，随着病情加重，皮疹从典型皮疹演变为持久存在的泛发性红斑，故认为典型皮疹可进展为非典型皮疹。

3 AOSD的治疗及预后

关于AOSD治疗尚缺乏随机双盲对照研究，目前主要治疗药物有非甾体抗炎药、糖皮质激素、甲氨蝶呤、慢作用类抗风湿药物及静脉注射用人免疫球蛋白，近年来出现多种生物制剂，包括肿瘤坏死因子α拮抗剂、IL-1β受体阻断剂、IL-6受体阻断剂，为AOSD患者尤其是治疗抵抗者提供了一个较好的选择［2］。

AOSD预后的影响因素研究较少，目前认为，多关节炎、关节破坏及血小板减少为主要预后不良因素，高白细胞与病程反复相关［30］。关于皮疹类型与预后关联，研究者认为，持久性丘疹/斑块可能标志疾病严重程度高［9］；Lee 等［23］和 Ohashi等［24］认为，皮肌炎样皮疹有更高的AOSD疾病活动度评分，治疗更困难，预后相对差，可能为严重疾病的标志。Nagai等［17］对18例AOSD患者进行3～22年随访，其中5例表现非典型皮疹（持久性丘疹斑块伴或不伴色素改变、皮肌炎样皮疹），发现非典型皮疹在慢性关节病变型及病程多循环型中更多见，因此认为，非典型皮疹可能与预后呈负相关。

4 结语

AOSD可累及多器官系统，皮肤为其中重要受累器官。皮肤表现除典型的一过性红色斑疹/斑丘疹外，近年来，多种持久性的非典型皮疹也受到一定关注。其中持久性丘疹/斑块及荨麻疹样皮疹相对多见，且组织病理均有特征性改变。随着疾病进展，不同类型皮疹逐渐演变，但该结论尚需进一步证实。皮肌炎样皮疹与持久性丘疹/斑块均可能标志着疾病严重程度高、预后差。因此，除AOSD典型皮疹外，亦应提高对非典型皮疹的认识，以助于疾病的早期诊断和治疗。

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Adult-onset Still′s disease-associated skin manifestations

Wang Xiaoming,Zheng Jie.Department of Dermatology,Ruijin Hospital,Shanghai Jiao Tong University School of Medicine,Shanghai 200025,China

Adult-onset Still′s disease （AOSD） is a systemic inflammatory disease clinically characterized by regular fever,arthritis or arthralgia,enlarged liver,spleen and lymph nodes,and skin rashes.The etiology of AOSD is still unknown.Of the current diagnostic criteria for AOSD,the Yamaguchi criteria have the highest sensitivity and specificity.Skin involvement is one of the main symptoms of AOSD,and typical transient skin rashes are an important item for the diagnosis of AOSD in the Yamaguchi criteria.Atypical rashes are pleomorphic,including persistent papules/plaques,urticarioid or dermatomyositis-like rashes,etc.Characteristic clinical and pathological manifestations of persistent papules/plaques and urticarioid rashes are helpful for early diagnosis of AOSD.In addition,persistent papules/plaques and dermatomyositislike rashes may be associated with the severity and prognosis of AOSD.

Still′s disease,adult-onset;Skin manifestations;Diagnosis;Pathology;Clinical protocols;Prognosis

Zheng Jie,Email:jie-zheng2001@126.com

2015-03-03）

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2016.02.008

郑捷，Email:jie-zheng2001@126.com