奥利司他的疗效性及安全性研究进展

张涵，易敏，陈容平

(1.南方医科大学珠江医院，广东 广州 510525；2.南方医科大学珠江医院内分泌科，广东 广州 510525)

奥利司他的疗效性及安全性研究进展

张涵1，易敏2，陈容平2

(1.南方医科大学珠江医院，广东 广州 510525；2.南方医科大学珠江医院内分泌科，广东 广州 510525)

奥利司他是用于减肥的一种强效、专一、长效的胃肠道脂酶抑制剂。人们对于奥利司他减重作用的了解日渐充分，但近年国外不断有报道奥利司他在抗肿瘤、抗病毒等方面的疗效，同时其安全性也引起广泛关注。本文就近年来国内外奥利司他的疗效性及安全性研究中的新发现进行综述。

奥利司他；疗效性；安全性

肥胖症(obesity)是一种多因素影响的慢性代谢性疾病，由食欲和能量调节紊乱引起，与糖尿病、心血管疾病以及某些肿瘤的发生有显著相关性[1]，被WHO列为导致疾病发生的十大危险因素之一，目前已成为仅次于吸烟的第二个可预防的致死因素。肥胖症的治疗方法繁杂，如饮食行为疗法、药物治疗以及手术治疗等，但对于肥胖患者而言，饮食和行为疗法难以坚持且疗效不明显，而外科手术创伤大费用较高，故多数患者首选药物治疗。奥利司他(orlistat)是一种用于减肥的强效、专一、长效的胃肠道脂酶抑制剂，其主要通过抑制胃肠胰脂肪酶，减少脂肪吸收，改善胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)从而发挥减重效果[2]。近年来，学者对于奥利司他的减重作用的了解日渐充分，但近几年国外不断有报道奥利司他在抗肿瘤、抗病毒以及治疗多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)等方面的疗效，同时其安全性也引起人们日益的广泛关注，而目前国内尚缺乏针对此方面的较为全面的综述。为此有必要对国内外奥利司他研究中新发现的一些代表性的成果进行综述。

1 奥利司他的作用机制及适应证

1.1 作用机制 奥利司他是一种长效的、强效的特异性胃肠道脂肪酶抑制剂，通过与胃、小肠腔内的脂肪酶活性丝氨酸部位形成共价键而使上述两种酶失去活性，失活的酶不能将食物中的脂肪分解为可以被人体吸收的游离脂肪酸和甘油，从而减少脂肪摄入，发挥减重作用[3]。另外，有研究发现奥利司他抑制肠道对胆固醇的吸收还可通过抑制尼曼-匹克C1型类似蛋白1(niemann-pick C1-like1，NPC1L1)来实现。Alqahtani等[4]对大鼠进行奥利司他肠灌注，探究奥利司他对空肠吸收胆固醇的影响。结果显示与对照组相比，实验组大鼠空肠对胆固醇的吸收量减少了三分之二。NPC1L1是肠内植物甾醇和胆固醇的运载体,主要介导小肠对胆固醇的吸收。目前主要认为细胞核受体通过作用于NPC1L1启动子区域进而调控NPC1L1的表达，影响胆固醇的吸收，但其具体机制还未被详细阐述。

1.2 适应证 美国内分泌学会发布的《肥胖药物治疗临床指南》针对如何处方减肥药物提出建议：减重药物治疗条件为体质指数(body mass index，BMI)≥27 kg/m2且至少合并一项肥胖相关并发症(如糖尿病、高血压等)或BMI≥30 kg/m2。对于合并高血压、高脂血症的肥胖患者，奥利司他联合饮食干预可显著降低BMI，同时对减肥后的体重反弹亦有显著疗效。

2 奥利司他疗效性研究进展

2.1 奥利司他的对肥胖患者的作用 作为目前唯一被欧盟批准使用的非处方减肥药物，全球约有四千万人口服奥利司他后成功减重。既往研究表明，服用奥利司之后实验组比安慰剂组患者平均体重多减轻了3%[5]。Aldekhail等[6]对BMI≥25 kg/m2的2型糖尿病患者服用奥利司他后的疗效进行探讨，发现服药后患者体重较服药前显著降低。另外有研究认为奥利司他减重的同时也可改善糖尿病患者的血压、血脂以及胰岛素抵抗状态。Olszanecka-Glinianowic等[7]长期研究发现服用奥利司他后患者餐前胰高血糖素样肽-1、胆囊收缩素的分泌量显著增加，约为安慰剂组两倍，同时患者饱腹感显著增加。奥利司他可通过抑制饥饿感的产生，减少能量摄入，发挥减重作用。

肥胖和多囊卵巢综合征密切相关。2014年，Panidis等[8]观察奥利司他合并生活干预对肥胖伴或不伴PCOS患者的影响，发现较之于正常排卵周期的肥胖患者，肥胖合并PCOS患者BMI、血清睾酮、甘油三酯和游离雄激素水平均明显下降，且仅在肥胖伴PCOS患者中存在收缩压和舒张压降低的情况。故奥利司他结合生活方式干预可显著减轻PCOS合并肥胖患者体重，改善IR、高雄激素血症以及减少心脑血管疾病的发生风险。

2.2 奥利司他的抗肿瘤作用 脂肪酸合成酶在正常细胞组织中处于低表达、低活性状态，但在许多肿瘤组织中呈现高表达水平，如黑色素瘤、前列腺癌[9]、卵巢癌[10]等。作为临床应用较为广泛的脂肪酶抑制剂，近年来国外有较多报道提示奥利司他在体外条件下可以通过直接作用于脂肪酸合酶、抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡以及抑制肿瘤侵袭与转移等方式发挥抗肿瘤作用。Malvi等[11]发现肥胖能够加快黑色素瘤的进展，而奥利司他可以逆转这一进程。实验显示脂肪细胞因子(如瘦素、抵抗素等)可以通过激活Akt信号通路促进肿瘤细胞的生长与增殖。研究发现，服用奥利司他后，患者体内各脂肪细胞因子水平显著低于正常对照组，同时脂肪酸合酶、小窝蛋白-1(Cav-1)和pAkt等肿瘤促进因子的表达也显著降低。奥利司他可通过影响Akt信号通路，下调促进增殖和抑制凋亡的因子从而发挥抗肿瘤作用。故近年来有学者提出可以通过服用奥利司他减慢肥胖相关肿瘤的进展，进而延长患者生存期。此外，Agostini等[12]探讨了奥利司他对于口舌鳞状细胞癌的作用，发现其可以降低舌部原位肿瘤的增殖与转移。目前看来，脂肪酸合酶作为药物抗肿瘤的新靶点使得脂肪酶抑制剂—奥利司他具有良好的应用前景。

2.3 奥利司他的抗寄生虫作用 贾第虫病是由十二指肠贾第鞭毛虫引起的胃肠道疾病，目前主要采用以甲硝唑为主的硝基咪唑类药物进行治疗，但失败率高达20%，因此迫切需要寻找有效可行的其他治疗方案。Hahn等[13]的研究对比了体外培养条件下奥利司他和甲硝唑对于G.duodenalis菌株的抑制作用，发现奥利司他是一种强效G.duodenalis菌株生长抑制剂并且在治疗肥胖的剂量内可有效杀死十二指肠内的寄生虫。研究显示奥利司他可能还具有抗布氏锥虫的作用[14]，其抗寄生虫机制可能与其抑制脂肪酶活性有关。因此奥利司他可作为治疗寄生虫病的的新型药物进行更深一步研究。

2.4 其他 国外研究表明，奥利司他可以有效治疗氯氮平引起的肥胖和便秘[15]。Yu等[16]通过研究发现，奥利司他可有效改善青少年血管内皮功能。由此推测，如果这种疗效可以长期维持，奥利司他将成为治疗肥胖患者心血管系统疾病的新方向。目前，有关奥利司他的诸多作用仍值得进一步探索。

3 奥利司他安全性研究进展

3.1 消化系统

3.1.1 胃肠道反应 胃肠道不良反应是服用奥利司他后常见不良反应，主要表现为便秘、腹痛、腹泻、头晕、月经紊乱、皮疹等，这与其抑制胃肠道脂肪酶活性的机制密切相关。

3.1.2 肝脏损害 截至2010年12月31日，我国国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中有关奥利司他不良反应的病例报告120余例，其中肝胆系统损害6例，肝功能异常4例，肝区疼痛1例，药物性肝炎1例。国外Sall等[17]曾报道1名54岁的非洲裔美国妇女服用奥利司他后并发爆发性肝功能衰竭的病例。该患者服用奥利司他2个月后逐渐出现黄疸、易疲劳、神志不清等症状，体格检查发现巩膜黄染，黄疸，扑翼样震颤。实验室检查显示肝功能和凝血明显异常，急性病毒感染和自身免疫的血清学阴性，肝活检显示坏死的肝实质可能继发于药物毒性。欧洲药品管理局人用药品委员会在完成了对含奥利司他的药品可能存在的重度肝损伤风险的评估后，得出结论认为：奥利司他治疗BMI≥28 kg/m2的超重或肥胖患者的获益仍大于风险。Morris等[18]临床回顾性分析也得出相同结论。故建议医师和药师应按说明书指导患者正确用药，注意患者是否在用药时发生与严重不良反应相关的症状，一经发现应及时进行检查和治疗。

3.1.3 胰腺损害 近年来，有学者报道了服用奥利司他并发胰腺炎的案例[19]。Kose等[20]报道1例54岁男性服用奥利司他7 d后出现急性腹痛伴恶心、呕吐。该患者血清淀粉酶显著升高，腹部CT提示胰周脂肪组织水肿。患者入院后停用奥利司他，予以禁食、止痛和血清疗法后，临床症状有所缓解，该患者最终诊断为水肿型胰腺炎。

3.2 肾损伤 奥利司他引起的高草酸尿症和草酸盐肾病在临床上较为少见[21]。其机制可能与其抑制胃肠道脂肪酶有关。脂肪吸收障碍导致肠道中未被人体吸收的脂肪和结合钙增加，游离草酸的含量增加且被人体吸收，造成高草酸尿症和草酸盐肾病。Weir等[22]在953例服用奥利司他的患者中研究奥利司他与急性肾损伤的关系，结果显示服用奥利司他一年期间有2%的患者经历过急性肾损伤。尽管可能存在其他导致急性肾损伤的因素，在临床工作中，医生仍需考虑奥利司他作为诱发急性肾损伤的因素。

3.3 致癌风险 长期以来，奥利司他被认为有引发结肠癌的危险，其原因为奥利司他可使异常隐窝灶(AGF)的发生率明显增加，而AGF通常被认为是结肠癌的早期阶段。在体外，Cioccoloni等[23]发现奥利司他对大鼠结肠癌癌前病变有明显的诱导作用。2013年，Hong等[24]研究了近十年中共计33 625例大于18岁服用奥利司他的患者，以此来观察服用奥利司他诱发结肠癌的风险。结果显示奥利司他使用初期并未增加结肠癌的发病率，由于受随访时间的限制，本研究并不能排除长期服用奥利司他对患结肠癌的不利影响。

4 展望

随着肥胖症及其相关并发症发生率的逐年上升，奥利司他作为非中枢抑制性减肥药仍是临床医师关注的焦点。与此同时，其降脂减重以外其他的疗效也逐渐受到重视。在临床工作中，应充分了解奥利司他的适应证和不良反应，合理使用以提高临床用药的有效性和安全性。

[1]Obesity:preventing and managing the global epidemic.Report of a WHO consultation[J].World Health Organ Tech Rep Ser,2000,894: 1-253.

[2]Ballinger A,Peikin SR.Orlistat:its current status as an anti-obesity drug[J].Eur J Pharmacol,2002,440(2-3):109-117.

[3]Lekkerkerker JF,Diemont WL,Koopmans PP.Orlistat and weight loss[J].Lancet,1998,352(9138):1473-1474.

[4]Alqahtani S,Qosa H,Primeaux B,et al.Orlistat limits cholesterol intestinal absorption by Niemann-pick C1-like 1(NPC1L1)inhibition [J].Eur J Pharmacol,2015,762(5):263-269.

[5]Halpern B,Halpern A.Safety assessment of FDA-approved(orlistat and lorcaserin)anti-obesity medications[J].Expert Opin Drug Saf, 2015,14(2):305-315.

[6]Aldekhail NM,Logue J,Mcloone P,et al.Effect of orlistat on glycaemic control in overweight and obese patients with type 2 diabetes mellitus:a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials[J].Obes Rev,2015,16(12):1071-1080.

[7]Olszanecka-Glinianowicz M,Dabrowski P,Kocelak P,et al.Long-term inhibition of intestinal lipase by orlistat improves release of gut hormones increasing satiety in obese women[J].Pharmacol Rep,2013,65 (3):666-671.

[8]Panidis D,Tziomalos K,Papadakis E,et al.The role of orlistat combined with lifestyle changes in the management of overweight and obese patients with polycystic ovary syndrome[J].Clin Endocrinol (Oxf),2014,80(3):432-438.

[9]Fujiwara J,Sowa Y,Horinaka M,et al.The anti-obesity drug orlistat promotes sensitivity to TRAIL by two different pathways in hormone-refractory prostate cancer cells[J].Int J Oncol,2012,40(5): 1483-1491.

[10]Huang HQ,Tang J,Zhou ST,et al.Orlistat,a novel potent antitumor agent for ovarian cancer:proteomic analysis of ovarian cancer cells treated with Orlistat[J].Int J Oncol,2012,41(2):523-532.

[11]Malvi P,Chaube B,Pandey V,et al.Obesity induced rapid melanoma progression is reversed by orlistat treatment and dietary intervention: role of adipokines[J].Mol Oncol,2015,9(3):689-703.

[12]Agostini M,Almeida LY,Bastos DC,et al.The fatty acid synthase inhibitor orlistat reduces the growth and metastasis of orthotopic tongue oral squamous cell carcinomas[J].Mol Cancer Ther,2014,13 (3):585-595.

[13]Hahn J,Seeber F,Kolodziej H,et al.High sensitivity of Giardia duodenalis to tetrahydrolipstatin(orlistat)in vitro[J].PLoS One,2013,8 (8):e71597.

[14]Yang PY,Wang M,Liu K,et al.Parasite-based screening and proteome profiling reveal orlistat,an FDA-approved drug,as a potential anti Trypanosoma brucei agent[J].Chemistry,2012,18(27): 8403-8413.

[15]Chukhin E,Takala P,Hakko H,et al.In a randomized placebo-controlled add-on study orlistat significantly reduced clozapine-induced constipation[J].Int Clin Psychopharmacol,2013,28(2):67-70.

[16]Yu CC,Li AM,Chan KO,et al.Orlistat improves endothelial function in obese adolescents:a randomised trial[J].J Paediatr Child Health,2013,49(11):969-975.

[17]Sall D,Wang J,Rashkin M,et al.Orlistat-induced fulminant hepatic failure[J].Clin Obes,2014,4(6):342-347.

[18]Morris M,Lane P,Lee K,et al.An integrated analysis of liver safety data from orlistat clinical trials[J].Obes Facts,2012,5(4):485-494.

[19]Ahmad FA,Mahmud S.Acute pancreatitis following orlistat therapy: report of two cases[J].JOP,2010,11(1):61-63.

[20]Kose M,Emet S,Akpinar TS,et al.An unexpected result of obesity treatment:Orlistat-related acute pancreatitis[J].Case Rep Gastroenterol,2015,9(2):152-155.

[21]Kwan TK,Chadban SJ,Mckenzie PR,et al.Acute oxalate nephropathy secondary to orlistat-induced enteric hyperoxaluria[J].Nephrology(Carlton),2013,18(3):241-242.

[22]Weir MA,Beyea MM,Gomes T,et al.Orlistat and acute kidney injury:an analysis of 953 patients[J].Arch Intern Med,2011,171(7): 703-704.

[23]Cioccoloni G,Bonmassar L,Pagani E,et al.Influence of fatty acid synthase inhibitor orlistat on the DNA repair enzyme O6-methylguanine-DNA methyltransferase in human normal or malignant cells in vitro[J].Int J Oncol,2015,47(2):764-772.

[24]Hong JL,Meier CR,Sandler RS,et al.Risk of colorectal cancer after initiation of orlistat:matched cohort study[J].BMJ,2013,347: f5039.

R979.1+2

A

1003—6350（2016）18—3026—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.18.035

2016-03-20)

陈容平。E-mail：156195758@qq.com