玫瑰痤疮药物治疗进展

吴琰瑜 章伟

玫瑰痤疮药物治疗进展

吴琰瑜 章伟

玫瑰痤疮是一种常见的慢性炎症性皮肤病，根据临床表现不同可分为红斑毛细血管扩张型、丘疹脓疱型、肥大型和眼型。美国国家玫瑰痤疮协会的诊疗指南认为，玫瑰痤疮应按照不同亚型给予相应的治疗。治疗方法包括一般护理、药物、激光、手术等。目前针对红斑毛细血管扩张型的α肾上腺素能受体激动剂、β受体阻滞剂、肉毒素A及针对丘疹脓疱型的亚抗生素剂量多西环素、伊维菌素等的出现，为治疗玫瑰痤疮提供了可能。由于酒石酸溴莫尼定、亚抗生素剂量多西环素、伊维菌素的使用时间较短，其安全性及功效性尚需更多的临床研究证据。

红斑痤疮；肥大性酒渣鼻；化学，药物；治疗应用；毛细血管扩张

玫瑰痤疮又称酒渣鼻，典型的临床表现为面中部为主的一过性或持久性红斑、毛细血管扩张、丘疹、脓疱。部分患者由于皮脂腺及结缔组织过度增生可出现鼻部或下颌、面颊、前额肥厚性斑块。还有部分患者会有眼部不适，程度从轻度干燥至睑缘炎、结膜炎、角膜炎，最后甚至危及视力。根据临床表现不同，美国国家玫瑰痤疮协会将玫瑰痤疮分为4个亚型，分别为红斑毛细血管扩张型、丘疹脓疱型、肥大型和眼型，并将每个亚型又依据严重程度分为3个等级。目前认为，玫瑰痤疮的治疗应按照亚型及分级不同给予相应的治疗，其中包括一般护理、药物、激光、手术等方法［1-2］。

1 红斑毛细血管扩张型

红斑毛细血管扩张型主要通过脉冲强光、长脉冲染料激光等物理性方法进行治疗。目前，α肾上腺素能受体激动剂、β受体阻滞剂、肉毒素A已用于红斑毛细血管扩张型玫瑰痤疮的治疗。

1.1 α肾上腺素能受体激动剂：玫瑰痤疮永久性面部红斑与真皮血管的大小和密度有关。管腔较大的真皮血管有平滑肌包绕，平滑肌上有α肾上腺素能受体。外用α肾上腺素能受体激动剂使该受体兴奋，引起血管收缩，从而使面部红斑减轻。由于毛细血管上没有平滑肌，因此，用α肾上腺素能受体激动剂对毛细血管无效［3-5］。目前研究较多的α肾上腺素能受体激动剂是酒石酸溴莫尼定［6-11］，而羟甲唑啉及塞洛唑啉治疗玫瑰痤疮的研究相对较少［12-13］。

酒石酸溴莫尼定：是高度选择性α2肾上腺素能受体激动剂，最早临床用于治疗开角型青光眼。一项553例受试者参加的随机、双盲、对照研究发现，每日外用1次0.5%酒石酸溴莫尼定凝胶（活性成分为0.33%溴莫尼定，）治疗玫瑰痤疮面部永久性红斑有效。药物在涂抹后30～60 min内面部红斑减轻，3 ～ 4 h 达到疗效高峰，可以维持 6 ～ 12 h［14］。另一项对0.5%酒石酸溴莫尼定凝胶外用1年的开放性临床研究认为，0.5%酒石酸溴莫尼定凝胶每日1次外用无耐药性，在使用1年后，临床红斑降低程度的评分与使用3个月时无差异。不良反应短暂且轻微，主要发生在使用后的90 d以内，主要包括红斑加重、烧灼感、瘙痒感、接触性皮炎等［8］。目前0.5%酒石酸溴莫尼定凝胶（MIRVASO®）已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准治疗玫瑰痤疮［5］。

作者单位：200435 上海市皮肤病医院医学美容科

羟甲唑啉及塞洛唑啉：羟甲唑啉是塞洛唑啉的衍生物，二者均为选择性的α1肾上腺素能受体激动剂，同时也具有部分α2肾上腺素能受体激动剂的作用。两种药物因有血管收缩作用而被用于治疗过敏性鼻炎、鼻出血及眼结膜炎。对于直径＜200 μm的真皮下小血管，羟甲唑啉及塞洛唑啉的血管收缩作用不如酒石酸溴莫尼定强；对于毛细血管，羟甲唑啉及塞洛唑啉同酒石酸溴莫尼定一样无效。除了收缩血管作用，羟甲唑啉和塞洛唑啉还有抑制中性粒细胞吞噬作用，并可减少促炎症因子的产生，因此，对玫瑰痤疮的炎性皮疹也有一定作用［5，15］。

1.2 β受体阻滞剂：非选择性β受体阻滞剂可以阻断皮肤血管平滑肌β2肾上腺素能受体的扩血管作用，同时减轻焦虑和心动过速，从而用于减轻面部潮红，特别是同时伴有焦虑的面部短暂性潮红患者。有研究发现，普萘洛尔30～120 mg/d可以减轻患者的玫瑰痤疮红斑［16］。Park 等［17］发现，联合服用普萘洛尔与多西环素，可以明显改善玫瑰痤疮的红斑和丘疹症状。但是，非选择性B受体阻滞剂对血压正常的患者，有可能会引起低血压及心动过缓［16］。

1.3 肉毒素A注射：由于肉毒素A注射后可收缩血管，已用于改善面颈部红斑。Bloom等［18］用肉毒素A对25例面部红斑毛细血管扩张型玫瑰痤疮患者的鼻尖、鼻背及鼻翼进行15～45 U真皮内注射。注射前、注射后1、2、3个月对皮肤红斑进行评估。结果发现，注射后1、2、3个月与注射前相比，红斑评分均明显降低（P＜0.05，P＜0.001，P＜0.05）。Geddoa等［19］对22例颈部及前胸壁红斑患者进行肉毒素A注射，90.9%的患者红斑得到即刻改善。

2 丘疹脓疱型

丘疹脓疱型玫瑰痤疮的局部治疗主要包括外用甲硝唑、壬二酸、克林霉素、磺胺醋酰钠等，目前美国FDA已批准的局部用药包括：0.75%甲硝唑凝胶、乳膏、水剂每天2次；1%甲硝唑凝胶及乳膏每天1次；15%壬二酸凝胶每天2次［20］。1%伊维菌素乳膏是美国Galderma公司研发的新药，于2014年12月被美国FDA批准外用于丘疹脓疱型玫瑰痤疮［21］。症状严重可口服甲硝唑、四环素类、大环内酯类抗生素或异维A酸，但目前美国FDA仅批准亚抗生素剂量多西环素用于丘疹脓疱型玫瑰痤疮的系统治疗［22］。

2.1 亚抗生素剂量多西环素［16］（subantimicrobial dose ofdoxycycline，SDD）：多西环素每日 50～ 200 mg起到抗生素的作用，该作用与药物的浓度及剂量相关，可用于玫瑰痤疮爆发或SDD治疗抵抗的玫瑰痤疮患者［1，23］。但是，长期口服抗生素会引起细菌耐药及菌群失调。SDD为口服多西环素每日1次40 mg或每日2次，每次20 mg，血药浓度为 ＜0.5 μg/ml。该剂量被证明有抗炎作用而无抗生素作用，因此，即使长期服用也不会引起细菌耐药及菌群失调［23-24］。已有药代动力学的研究证明，口服SDD 9个月，未发生多西环素治疗抵抗，也未引起多西环素最低抑菌浓度的增高［16］。一项对537例玫瑰痤疮患者进行的口服SDD16周的多中心、随机双盲对照研究发现，与对照组相比，口服SDD组从第3周开始炎症皮疹明显减轻（P＜0.005），16周时两组之间差异有统计学意义（P＜0.001）［22］。另一项研究对 SDD与传统疗法每天口服多西环素100 mg治疗玫瑰痤疮进行对比研究，结果发现，SDD在减轻炎症皮疹数目上与传统治疗方法相比差异无统计学意义，而传统方法产生胃肠道反应率是SDD的5倍［16］。美国FDA仅批准SDD用于丘疹脓疱型玫瑰痤疮，对于仅有红斑而无丘疹脓疱的玫瑰痤疮并未推荐服用。但有研究认为，SDD治疗红斑有效。一项多中心研究发现，826例玫瑰痤疮患者口服SDD12周后，75%的患者面部红斑减轻或消失［25］。SDD治疗玫瑰痤疮的作用机制：①抑制炎症反应。研究证明，玫瑰痤疮患者皮疹甚至周围的正常皮肤中均有不同程度的血管周围炎症，在丘疹脓疱型的皮疹中，毛囊皮脂腺单位及周围也有炎症反应。SDD抑制炎症反应的机制，包括抑制中性粒细胞游走及趋化、抑制淋巴细胞的活化、增生及迁移、下调肿瘤坏死因子、IL-1B水平、上调抗炎症细胞因子及抑制活性氧的产生［23，26-27］；②抑制血管扩张及新生血管的生成。组织病理显示，玫瑰痤疮患者皮疹中有明显的血管扩张、血管通透性增高及微血管密度增加，这种病理变化可能与血管内皮细胞生长因子（VEGF）活性增强及一氧化氮（NO）的增加有关。基质金属蛋白酶（MMP）不仅能够上调内皮细胞的VEGF表达，还能增加VEGF作用于受体的效力，从而诱导血管生成。SDD能够抑制MMP的活性，从而抑制VEGF其对血管的作用［3-4，23］。研究认为，NO 通过引起血管扩张、水肿、炎症因子的聚集、损伤性氧自由基的产生等作用在玫瑰痤疮的发生中发挥作用。NO的产生受到构成型一氧化氮合酶及诱导型一氧化氮合酶调控。SDD能够抑制诱导型一氧化氮合酶的活性，从而达到治疗玫瑰痤疮的目的［5，23］；③抑制真皮层弹性纤维、血管壁的破环。玫瑰痤疮患者皮损中有明显的弹性纤维变性，这会导致微血管缺乏真皮组织的支撑而出现微血管扩张。SDD能够抑制MMP的活性，从而减少真皮组织的破坏［28-29］。目前，ORACEA®被美国FDA批准治疗丘疹脓疱型玫瑰痤疮，其成分为多西环素胶囊40 mg，包括30 mg即释型多西环素及10 mg缓释型多西环素［24］。我国目前尚无亚抗生素剂量的多西环素。

2.2 伊维菌素：是由阿维链霉菌发酵产生的半合成大环内酯抗生素类驱虫药，对多种寄生虫均具有驱杀作用。研究发现，无论口服或外用伊维菌素对丘疹脓疱型玫瑰痤疮均有治疗作用［5，16，21］，但目前，仅1%伊维菌素乳膏外用被美国FDA批准治疗丘疹脓疱型玫瑰痤疮。伊维菌素治疗丘疹脓疱型玫瑰痤疮的机制目前尚不清楚，可能与其对毛囊螨虫的杀灭作用及其抗炎症作用有关［30］。有研究发现，伊维菌素能够下调核因子κB激活通路，导致促炎症细胞因子，如肿瘤坏死因子的产生减少，从而起到抗炎作用［5］。目前，伊维菌素的安全性及功效性已得到一系列研究的证实［31-33］。其中一项对1%伊维菌素每日外用1次与15%壬二酸每日外用2次的研究发现，外用1%伊维菌素的不良反应较15%壬二酸发生率低，分别为1.3%及5.3%［32］。另一项962例受试者参加的随机、对照、双盲研究发现，每日外用1次1%伊维菌素与每日外用2次0.75%甲硝唑凝胶相比，1%伊维菌素对丘疹脓疱的无论从研究者评价或患者满意度方面都要要明显优于0.75的甲硝唑凝胶，不良反应则与0.75%的甲硝唑凝胶相当［33］。

2.3 其他：目前还有一些治疗丘疹脓疱型玫瑰痤疮的药物尚处于研究阶段，如能够抑制炎症介质、Toll样受体活性及抑制促炎症细胞因子作用的过氧化脲；有干扰细胞质膜及广谱抗菌作用的抗菌肽奥米加南；能够减少炎症性细胞因子的产生、可作用于多个抗炎通路的 Sarecyclinehydrochlorid 等［34］。

3 结语

玫瑰痤疮发病机制复杂，治疗应按照亚型及分级不同选择相应的治疗方法。以上药物的出现为更好地治疗玫瑰痤疮提供了一定的可能。但由于药物的使用时间均较短，其安全性及功效性尚需更多临床研究的证据。

［1］Del Rosso JQ,Thiboutot D,Gallo R,et al.Consensus recommendations from the American Acne&Rosacea Society on the management of rosacea,part 5:a guide on the management of rosacea［J］.Cutis,2014,93（3）:134-138.

［2］中国中西医结合学会皮肤性病专业委员会美容学组.中西医结合治疗酒渣鼻专家共识［J］.中华皮肤科杂志，2016,49（6）：380-383.DOI：10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2016.06.002.

［3］CribierB.Rosacea underthe microscope:characteristic histological findings ［J］.J Eur Acad Dermatol Venereol,2013,27（11）:1336-1343.DOI:10.1111/jdv.12121.

［4］Steinhoff M,Buddenkotte J,Aubert J,et al.Clinical,cellular,and molecular aspects in the pathophysiology of rosacea ［J］.J Investig Dermatol Symp Proc,2011,15（1）:2-11.DOI:10.1038/jidsymp.2011.7.

［5］Moustafa FA,Sandoval LF,Feldman SR.Rosacea:new and emerging treatments［J］.Drugs,2014,74（13）:1457-1465.DOI:10.1007/s40265-014-0281-x.

［6］Piwnica D,Rosignoli C,de Ménonville ST,et al.Vasoconstriction and anti-inflammatory properties of the selective α-adrenergic receptor agonist brimonidine ［J］.J Dermatol Sci,2014,75 （1）:49-54.DOI:10.1016/j.jdermsci.2014.04.002.

［7］Fowler J,Jackson M,Moore A,et al.Efficacy and safety of oncedaily topical brimonidine tartrate gel 0.5%for the treatment of moderate to severe facial erythema of rosacea:results of two randomized,double-blind,and vehicle-controlled pivotal studies［J］.J Drugs Dermatol,2013,12（6）:650-656.

［8］Moore A,Kempers S,Murakawa G,et al.Long-term safety and efficacy of once-daily topical brimonidine tartrate gel 0.5%for the treatment of moderate to severe facial erythema of rosacea:results of a 1-year open-label study ［J］.J Drugs Dermatol,2014,13（1）:56-61.

［9］Jackson JM,Fowler J,Moore A,et al.Improvement in facial erythema within 30 minutes of initial application of brimonidine tartrate in patients with rosacea ［J］.J Drugs Dermatol,2014,13（6）:699-704.

［10］Del Rosso JQ.Management of facial erythema of rosacea:what is the role of topical α-adrenergic receptor agonist therapy? ［J］.J Am Acad Derma tol,2013,69 （6 Suppl 1）:S44-56.DOI:10.1016/j.jaad.2013.06.009.

［11］Fowler J,Jarratt M,Moore A,et al.Once-daily topical brimonidine tartrate gel 0.5%is a novel treatment for moderate to severe facial erythema of rosacea:results of two multicentre,randomized and vehicle-controlled studies ［J］.Br J Dermatol,2012,166（3）:633-641.DOI:10.1111/j.1365-2133.2011.10716.x.

［12］Generali JA,Cada DJ.Oxymetazoline （topical）:rosacea［J］.Hosp Pharm,2013,48（7）:558-559.DOI:10.1310/hpj4807-558.

［13］Kim JH,Oh YS,Ji JH,et al.Rosacea （erythematotelangiectatic type） effectively improved by topical xylometazoline ［J］.J Dermatol,2011,38 （5）:510-513.DOI:10.1111/j.1346-8138.2010.00999.x.

［14］Fowler J,Tan J,Jackson JM,et al.Treatment of facial erythema in patientswith rosaceawith topicalbrimonidinetartrate:correlation of patient satisfaction with standard clinical endpoints of improvement of facial erythema ［J］.J Eur Acad Dermatol Venereol,2015,29（3）:474-481.DOI:10.1111/jdv.12587.

［15］Fowler J.New agents for the treatment of erythematotelangiectatic rosacea［J］.Cutis,2014,94（1）:6-7.

［16］Layton A,Thiboutot D.Emerging therapies in rosacea ［J］.J Am Acad Dermatol,2013,69 （6 Suppl 1）:S57-65.DOI:10.1016/j.jaad.2013.04.041.

［17］Park JM,Mun JH,Song M,et al.Propranolol,doxycycline and combination therapy for the treatment of rosacea［J］.J Dermatol,2015,42（1）:64-69.DOI:10.1111/1346-8138.12687.

［18］Bloom BS,Payongayong L,Mourin A,et al.Impact of intradermal abobotulinumtoxinA on facial erythema of rosacea［J］.Dermatol Surg,2015,41 Suppl 1:S9-16.DOI:10.1097/DSS.0000000000000277.

［19］Geddoa E,Matar HE,Paes TR.The use of botulinum toxin-A in the management of neck and anterior chest wall flushing:pilot study ［J］.Int J Dermatol,2013,52 （12）:1547-1550.DOI:10.1111/ijd.12200.

［20］DelRJQ,ThiboutotD,Gallo R,etal.Consensus recommendations from the American Acne&Rosacea Society on the management of rosacea,part 2:a status report on topical agents［J］.Cutis,2013,92（6）:277-284.

［21］Weinkle AP,Doktor V,Emer J.Update on the management of rosacea ［J］.Clin Cosmet Investig Dermatol,2015,8:159-177.DOI:10.2147/CCID.S58940.

［22］DelRJQ,ThiboutotD,Gallo R,etal.Consensus recommendations from the American Acne&Rosacea Society on the management of rosacea,part 3:a status report on systemic therapies［J］.Cutis,2014,93（1）:18-28.

［23］Monk E,Shalita A,Siegel DM.Clinical applications of nonantimicrobial tetracyclines in dermatology ［J］.Pharmacol Res,2011,63（2）:130-145.DOI:10.1016/j.phrs.2010.10.007.

［24］McKeage K,Deeks ED.Doxycycline 40 mg capsules （30 mg immediate-release/10 mg delayed-release beads）: antiinflammatory dose in rosacea ［J］.Am J Clin Dermatol,2010,11（3）:217-222.DOI:10.2165/11204850-000000000-00000.

［25］Webster GF.An open-label,community-based,12-week assessment of the effectiveness and safety of monotherapy with doxycycline40 mg （30-mgimmediate-releaseand 10-mg delayed-release beads）［J］.Cutis,2010,86（5 Suppl）:7-15.

［26］Chang BP,Kurian A,Barankin B.Rosacea:an update on medical therapies［J］.Skin Therapy Lett,2014,19（3）:1-4.

［27］Feldman SR,Huang WW,Huynh TT.Current drug therapies for rosacea:a chronic vascular and inflammatory skin disease ［J］.J Manag Care Spec Pharm,2014,20（6）:623-629.DOI:10.18553/jmcp.2014.20.6.623.

［28］Kanada KN,Nakatsuji T,Gallo RL.Doxycycline indirectly inhibits proteolytic activation of tryptic kallikrein-related peptidases and activation of cathelicidin ［J］.J Invest Dermatol,2012,132（5）:1435-1442.DOI:10.1038/jid.2012.14.

［29］Del Rosso JQ.Advances in understanding and managing rosacea:part 2:the central role,evaluation,and medical management of diffuse and persistent facial erythema of rosacea ［J］.J Clin Aesthet Dermatol,2012,5（3）:26-36.

［30］Abokwidir M,Fleischer AB.An emerging treatment:topical ivermectin for papulopustular rosacea ［J］.J Dermatolog Treat,2015,26（4）:379-380.DOI:10.3109/09546634.2014.991672.

［31］Stein L,Kircik L,Fowler J,et al.Efficacy and safety of ivermectin 1%cream in treatment of papulopustular rosacea:results oftwo randomized,double-blind,vehicle-controlled pivotal studies［J］.J Drugs Dermatol,2014,13（3）:316-323.

［32］Stein GL,Kircik L,Fowler J,et al.Long-term safety of ivermectin 1%cream vs azelaic acid 15% gel in treating inflammatory lesions ofrosacea:results oftwo 40-week controlled,investigator-blinded trials ［J］.J Drugs Dermatol,2014,13（11）:1380-1386.

［33］Taieb A,Ortonne JP,Ruzicka T,et al.Superiority of ivermectin 1% cream overmetronidazole 0.75% cream in treating inflammatory lesions of rosacea:a randomized,investigatorblinded trial［J］.Br J Dermatol,2015,172（4）:1103-1110.DOI:10.1111/bjd.13408.

［34］Vemuri RC,Gundamaraju R,Sekaran SD,et al.Major pathophysiological correlations of rosacea:a complete clinical appraisal ［J］.Int J Med Sci,2015,12 （5）:387-396.DOI:10.7150/ijms.10608.

Drug therapies for rosacea

Wu Yanyu,Zhang Wei.Medical Beauty Center,Shanghai Dermatology Hospital,Shanghai 200435,China

Rosacea is a kind of common chronic inflammatory skin disease.According to clinical manifestations,rosacea can be divided into erythematous telangiectatic type,papulopustular type,hypertrophic type and ocular type.As the guideline of the American National Rosacea Society mentions,rosacea should be treated according to its subtypes.The treatment of rosacea mainly includes skin care,drugs,lasers,surgery,and so on.The development of new drugs,such as α-adrenergic receptor agonists, β-blockers and botulinum toxin-A targeting erythematous telangiectatic rosacea,and subantimicrobial-dose doxycycline and ivermectin targeting papulopustular rosacea,has brought possibilities to treat rosacea effectively.Owing to lack of experience in application of brimonidine tartrate,subantimicrobial-dose doxycycline and ivermectin,more evidence from clinical research is needed to evaluate their safety and efficacy.

Rosacea;Rhinophyma;Chemistry,pharmaceutical;Therapeutic uses;Telangiectasis

Zhang Wei,Email:zw5259@163.com

2015-09-30）

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2016.05.010

章伟，Email:zw5259@163.com

本文主要缩写：SDD：亚抗生素剂量多西环素，VEGF：血管内皮细胞生长因子，NO：一氧化氮，MMP：基质金属蛋白酶