阻塞型睡眠呼吸暂停综合征与肺高血压研究进展

董学峰 曾奕明

（1.泉州医学高等专科学校，福建泉州362100；2.福建医科大学附属二院，福建泉州362000）

·综 述·

阻塞型睡眠呼吸暂停综合征与肺高血压研究进展

董学峰1曾奕明2

（1.泉州医学高等专科学校，福建泉州362100；2.福建医科大学附属二院，福建泉州362000）

阻塞型睡眠呼吸暂停综合征是由于患者在睡眠时上呼吸道的阻塞从而导致机体长期反复的间断性缺氧，可引起肺高血压，最终可发展成肺心病。其发生机制可能是由于肺动脉平滑肌细胞钙、钾通道功能失常，血管内皮功能紊乱、免疫炎症反应、凝血功能障碍、肺血管的重塑等因素相互作用的结果。

阻塞型睡眠呼吸暂停综合征；慢性间断性缺氧；肺高血压

阻塞型睡眠呼吸暂停综合征（Obstructive sleep apnea syndrome，OSAS）是睡眠呼吸暂停综合征中最常见的一种类型，OSAS是指在睡眠时由于上呼吸道的阻塞从而导致机体长期反复的间断性缺氧，引起机体发生一系列病理生理改变。OSAS可引起肺高血压、肺心病、高血压病、冠状动脉粥样硬化性心脏病、脑卒中等并发症。肺高血压（Pulmonary hypertension，PH）的发病机制尚未完全清楚，目前已知其发病机制中存在肺血管的收缩和重构，现就OSAS引起PH可能的发生机制予以综述。

1 肺动脉平滑肌细胞钙、钾通道功能失常

1.1 钙通道功能失常：肺动脉平滑肌的收缩与细胞内Ca2+浓度的升高有关，而细胞内游离Ca2+的浓度取决于细胞外Ca2+的内流及胞内钙库的Ca2+释放，二者都受细胞膜上Ca2+通道的调节。慢性缺氧可引起肺动脉平滑肌细胞（pulmonary artery smooth muscle cells，PASMCs）胞内游离Ca2+的浓度升高[1]，进一步激活胞浆中的肌动蛋白和肌球蛋白收缩偶联，导致低氧性肺动脉平滑肌收缩，同时细胞内Ca2+浓度的升高还可激活丝裂原活化的蛋白激酶，导致PASMCs的增殖，最终引起PH。

1.2 钾通道功能失常：PASMCs上有四种K+通道，电压依赖性的K+通道（Kv）、大电导Ca2+激活的K+通道、ATP敏感的K+通道和内向整流的K+通道。其中电压依赖性的K+通道（Kv）是PASMCs上与缺氧性肺动脉高压发生关系最密切的一种K+通道。慢性缺氧4周可导致肺高血压的大鼠PASMCs上Kv的振幅显著下降。缺氧通过抑制Kv，K+外流减少，致使PASMCs膜去极化而激活电压门钙通道，引起PASMCs外Ca2+跨膜内流增加，细胞内Ca2+浓度升高，从而使肺动脉平滑肌收缩[2]。肺血管收缩，有利于肺组织维持肺通气血流比例平衡，但是，长期慢性缺氧可使肺血管持续收缩，引起PH，甚至导致肺心病。

2 血管内皮功能紊乱

血管内皮是人体最大的内分泌器官。它分泌释放多种血管活性物质如一氧化氮（NO）、内皮素-1（ET-1）、血栓素A2、血管内皮生长因子、前列环素和血管紧张素Ⅱ等，其中最主要的是NO和ET-1调节血管的舒收功能。NO具有强大的舒张血管作用，OSAS患者血清中NO水平比健康对照者低，经鼻持续气道正压通气治疗一夜后NO水平升高。而ET-l是目前发现最强大的缩血管物质之一，OSAS患者血浆ET-l水平明显高于健康对照者[3]。在模拟OSAS建立慢性间歇性缺氧的模型试验中发现，慢性间歇性缺氧可引起缺氧诱导因子1α（HIF-1α）表达增加，并促进HIF-1α目的基因产物VEGF和ET-1的表达[4]。以上研究结果均表明，舒缩血管物质的平衡参与了血管张力的维持密切相关，活性物质失衡调节血管张力的调节功能下降。引起PH的形成。

3 免疫炎症反应

OSAS是一种炎症性疾病。长期反复的间断性缺氧可引起氧化应激，活化转录因子NF-KB、HIF-1等，启动和调节基因的转录，上调下游多种炎症基因的表达，如肿瘤坏死因子（TNF-α）、白介素－6（IL-6）、C反应蛋白（CRP）等。TNF-α具有多种生物学效应，是由单核细胞和T淋巴细胞分泌的一种重要炎症细胞因子，TNF-α可通过炎症反应、氧化应激、细胞坏死和新生血管的形成，导致血管壁损伤，高水平的TNF-α还可直接损伤血管内皮细胞。IL-6是由单核巨噬细胞、T淋巴细胞和成纤维细胞分泌的一种重要炎性细胞因子，具有广泛生物学活性，参与机体炎症反应和免疫应答。缺氧时可直接促进IL-6的过度表达，IL-6又进一步促进增殖相关细胞因子（如ET-1、VEGF、ERKs、C-MYC、MAX）及抗凋亡基因Bcl-2的表达，加重局部炎症[5]。在肺动脉高压（PAH）时由于血管内皮细胞受损，引起单核-巨噬细胞、T淋巴细胞等炎性细胞黏附，同时激活单核-巨噬细胞系统，产生的肿瘤坏死因子（TNF-α）可促进肝脏合成及释放C反应蛋白（CRP）。CRP与脂蛋白结合，由经典途径激活补体系统，造成血管内膜受损[6]。如此反复导致氧化应激和炎症反应的恶性循环，最终导致细胞、组织、器官的损伤和功能异常。

4 凝血功能障碍

OSAS与血小板功能紧密联系，早期表现是血小板活化增强和凝血功能障碍。血小板活化因子（PAF）是一种作用广泛最有效的前炎症介质之一，可促使中性粒细胞趋化、聚集、产生并释放氧自由基，使血管内皮功能损伤，PAF还能增强血小板与内皮细胞的黏附，促进体内血栓形成。OSAS患者给予持续正压通气治疗，OSAS组治疗前PAF、血栓素B2（TXB2）和纤维蛋白原（FIB）明显高于CPAP治疗后及对照组，而凝血酶原时间（PT），活化部分凝血活酶时间（APTT）明显低于CPAP治疗后及对照组，CPAP治疗30 d后，CPAP治疗组与对照组各检测指标无明显差异[7]。OSAS患者处于高凝状态易形成血栓，造成患者器官及功能损害。另外慢性低氧可以刺激促红细胞生成素水平的升高，使红细胞生成增多，导致血液黏度增加，肺循环压力增高，最终发生PH。

5 肺血管的重塑

低氧引起肺血管的重塑和中膜内PASMCs的异常分化、增殖、迁移是肺动脉高压持续发展的病理生理基础。在慢性缺氧情况下为了适应低氧，肺血管壁的多种细胞组分的结构、生物活性及功能表型都发生了一系列的改变，例如表达α-actin类平滑肌细胞向外延性扩展，引起无肌性小动脉的肌化、小血管的丢失导致肺血管床横断面积的减少[8]，最终引起肺血管重塑。而肺血管重构又会使小气道功能异常，引起节段性肺缺氧，从而导致相应区域肺血管收缩，如此恶性循环，加重肺血管重构导致持续性肺动脉高压。其发生机制很复杂，不能用单一途径来解释，目前有以下几种重要的途径。

5.1 5-羟色胺（5-HT）途径：5-HT是血管张力和PASMCs生长的重要调节剂。慢性缺氧条件下粘附于血管内皮细胞表面的血小板、肺神经内分泌细胞及内皮细胞反应性地分泌大量的5-HT。5-HT是一种促有丝分裂原，通过利用其转运系统和超氧阴离子形成的信号通道诱导肺平滑肌细胞的增生与肥大，参与肺血管的重塑过程[9]。

5.2 离子通道途径：慢性缺氧可引起PASMCs内游离Ca2+的浓度升高，Ca2+可上调水通道蛋白1的表达，抑制钙通道可抑制水通道蛋白1的表达，进一步抑制低氧诱导的PASMCs的迁移，通过RNA干扰技术抑制水通道蛋白1表达也能抑制低氧PASMCs的迁移。钠氢交换蛋白1可以通过抑制核转录因子E2F1抑制低氧PASMCs的迁移。低氧条件下PASMCs从中膜迁移至内膜并大量增殖是低氧肺血管重构发生的重要基础。慢性缺氧还可以抑制PASMC胞膜上Kv通道的活性，直接调控Kv通道基因的变化进而引起PASMC的增殖[10]。

5.3 HIF-1α-VEGF途径：在动物试验研究中发现，大鼠左全肺切除的实验组大鼠存在慢性低氧血症，在其肺动脉内皮细胞，平滑肌细胞和支气管内皮细胞等处有明显的HIF-1α免疫阳性表达，HIF-1α与VEGF的阳性染色强度呈正相关[11]。HIF-1α是细胞最早感受缺氧刺激的因子之一，可诱导与缺氧应答有关的下游目的基因VEGF、EPO和iNOS等的表达，这些细胞因子刺激PASMCs异常增殖，同时PASMCs合成和分泌的细胞外基质增多，使肺血管弹性回缩力及顺应性降低，血流阻力增加，导致PH的形成[12]。

5.4 Rho/Rho激酶信号通路：Rho激酶是Rho的下游作用底物，低氧时Rho激酶可被激活，活化的Rho激酶使其底物肌球蛋白磷酸酶进行磷酸化修饰，肌球蛋白轻链磷酸化水平升高，引起细胞肌动蛋白聚合增加，进一步影响细胞生长、增殖，最终可导致肺动脉管壁肥厚、管腔狭窄甚至血管闭锁，同时Rho/Rho激酶信号还可能通过调节肺血管对ET-1和5-HT等的反应导致肺血管重构。在低氧性HPAH大鼠中给予Rho激酶抑制剂法舒地尔进行干预。肺动脉压力及右心室肥厚指数明显减低[13]。

5.5 缺氧条件下PASMCs的凋亡：PASMCs增殖和凋亡失衡是导致低氧性肺血管重塑的重要原因。在正常生理情况下，PASMCs保持着增殖/凋亡的动态平衡，血管壁细胞数相对稳定。机体在缺氧情况下会诱导抑凋亡基因的过度表达，从而使PASMCs的缺氧性细胞凋亡减弱，同时缺氧还会诱导PASMCs由收缩型向合成型转化，从中膜迁移至内膜，通过一系列信号转导，启动或诱发细胞增殖基因的表达，导致PASMCs的增殖，造成细胞增殖/凋亡失衡，使PASMCs大量增殖和分化，形成PH。

综上所述，OSAS是临床较常见的慢性睡眠呼吸疾病，睡眠中反复发生间歇性低氧、高碳酸血症是其致病的主要原因。进一步深入研究其发病机制和药物的作用靶点，对于预防减少各种心血管疾病并进行药物干预治疗可能会起到积极作用。

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Research Progress of Obstructive Sleep Apnea Syndrome and Pulmonary Hypertension

Dong Xuefeng1Zeng Yiming2
（1.Quanzhou Medical College，Quanzhou 362100China；2.The Second Affiliated Hospital of Fujian Medical University，Quanzhou 362000，China）

In patients with obstructive sleep apnea syndrome is due to the sleep of the upper respiratory tract obstruction resulting in the body of intermittent hypoxia repeatedly for a long time，can cause pulmonary hypertension，may eventually develop into cor pulmonale.The mechanism may be due to pulmonary artery smooth muscle cell calcium，potassium channel function disorder，vascular endothelial dysfunction，immune inflammation，blood clotting disorders，pulmonary vascular remodeling factors such as the result of the interaction.

Obstructive sleep apnea syndrome；Chronic intermittent hypoxia；Pulmonary hypertension

R56

A 学科分类代码： 32024

1001-8131（2016）05-0589-03

2016-04-29