中药红花抗纤维化机制研究进展

胡谋波，郑雪嘉，梁　娟，吕军影

广西医科大学第一附属医院中医科(广西 南宁 530021)



·医学综述·

中药红花抗纤维化机制研究进展

胡谋波，郑雪嘉，梁娟，吕军影*

广西医科大学第一附属医院中医科(广西 南宁 530021)

【摘要】红花为活血化瘀的经典中药之一，在历代医书及《本草纲目》中均有记载，常用于冠心病、心绞痛、血脉闭塞、跌打损伤和痛经闭经等疾病。目前，国内外学者对红花及其主要成分进行现代药理学研究发现，红花具有抗心脑血管疾病、抗炎、抗肿瘤、抗纤维化等多种作用，但是其抗纤维化作用的机制尚有待深入研究。本文查阅了近10年来的研究文献，从皮肤、肝脏、肾脏、肺四个组织器官对红花抗纤维化的可能机制进行系统综述，为其深入研究提供参考。

【关键词】红花；皮肤纤维化；肝纤维化；肾脏纤维化；肺纤维化

红花(carthamustinctoriusL)又称草红花或刺红花，是一年生或两年生菊科植物，性味辛、温，入心、肝经，具有活血通经、祛瘀止痛之功效。在历代医书及《本草纲目》中均有详细记载，是中医重要的活血化瘀药，现已被用于治疗冠心病、心绞痛、血脉闭塞、跌打损伤和痛经闭经等。研究结果表明[1]红花主要有效成分为羟基红花黄色素A (hydroxysaffloryellow A，HSYA)、红花黄色素(saffloryellow，SY)、红花多糖(safflower polysacaccharides，SPS)。药理研究结果证明[2]红花具有抗心脑血管疾病、抗炎、抗肿瘤等多种作用，但其抗纤维化机制研究相对较少，本文拟对其抗纤维化的可能机制进行综述。

1抗皮肤纤维化作用

皮肤纤维化形成的直接缔造者是真皮中的成纤维细胞，成纤维细胞具有增殖、合成细胞外基质(extracellular matrix，ECM)、释放降解ECM的蛋白酶、与ECM相互作用等多种生物学功能，在结缔组织的形成和重塑方面起重要作用。

胶原是导致皮肤纤维化ECM最主要的成分，杨欢欢等[3]研究发现红花水煎液对博来霉素诱导的硬皮病小鼠皮肤I型胶原(COL-I)、III型胶原(COL-III)的表达有较强的抑制作用，而未进行药物干预的硬皮病小鼠真皮层明显增厚，纤维结缔组织排列紊乱，纤维明显增粗、膨大，数量增多，COL-I、COL-III的表达增多，提示降低皮肤COL-I、COL-III的表达是其抗纤维化的机制之一。刘燕等[4]报道，在体外实验中，红花注射液促使增生性瘢痕的成纤维细胞密度降低及COL-I/ COL-III比值下调，有利于增生性瘢痕的软化变薄和增生性瘢痕组织的顺应性增加，提示在抗皮肤纤维化的治疗中具有重要价值。

血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是一种内皮细胞的特殊生长因子，血小板衍生性生长因子(PDGF)家族成员之一，可促进内皮细胞存活、增殖、分化，增加血管通透性，促进新生血管生成[5]，与皮肤纤维化的发生也有相关性。实验证明[6]博来霉素诱导的硬皮病小鼠，使用不同剂量的红花水煎液均可使皮肤VEGF的表达明显下降，真皮厚度降低，说明红花水煎液可能通过减轻硬皮病小鼠皮肤组织的缺血缺氧状态，降低VEGF的表达，降低血管通透性，进而减少ECM的渗出，抑制皮肤纤维化。

2抗肝脏纤维化作用

肝纤维化是肝脏受到各种损伤后所导致的ECM大量合成、分泌，而降解绝对或相对不足，使ECM在肝脏内弥漫性沉积的病理过程。

肝星状细胞(hepatic stellate cells，HSC)是肝纤维化时ECM的最主要来源细胞，其活化增殖是肝纤维化发生的关键和中心事件[7]。刘珺等[8]研究红花注射液对HSC增殖 、凋亡的影响，结果显示红花注射液对HSC增殖有明显的抑制作用，作用呈剂量和时间依赖性，这可能是红花抗肝纤维化的作用机制之一。赵文丽等[9]报道，红花可以降低四氯化碳诱导的肝纤维化大鼠血清透明质酸(Hyaluronic acid，HA)、层粘连蛋白(Laminin， LN)和III型前胶原(Procollagen type III，PC-III)水平，认为红花可能有保护肝细胞，防治四氯化碳诱导的大鼠肝纤维化作用。李红星等[10]发现HYSA能降低四氯化碳诱导的大鼠肝纤维化模型肝组织转化生长因子-β1(transforming growth factor-beta1，TGF-β1)、结缔组织生长因子(connective tissuegrowth factor，CTGF)的表达，证实红花在体内外实验中均有抗肝纤维化作用。王艺蓉等[11]研究HYSA对肝纤维化大鼠脂质过氧化的影响，发现红花组和HYSA组超氧化物歧化酶(SOD)含量相对于四氯化碳诱导的肝纤维化模型组显著升高，说明红花和HYSA 能明显提高肝组织SOD活性，抑制自由基的产生，促进其清除，从而抑制脂质过氧化反应，使大鼠肝纤维化减轻，提示红花减轻肝纤维化可能与抑制肝细胞脂质过氧化损伤有关。

3抗肾脏纤维化作用

肾纤维化是多种慢性肾脏疾病的主要病理改变，是最终导致终末期肾功能衰竭(end-stage renal failure，ESRF)的共同通路，其病理特点包括成纤维细胞增生、ECM增多、肾小管扩张或萎缩、 细胞凋亡等，是多种细胞相互作用的结果。TGF-β分为3个亚型，在肾脏纤维化过程中以TGF-β1表达增强为主，其作用直接表现为刺激I、II、III、IV、V型胶原、纤连蛋白(Fibronectin，FN)、蛋白多糖(proteoglycan，PG)的表达，促进ECM 的产生；同时通过增加组织金属蛋白酶组织抑制因子(tissue inhibitors of metalloproteinases，TIMPs)的活性和降低基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)的活性而抑制 ECM 的降解。此外TGF-β在肾小管上皮细胞向间充质细胞的表型转化(EMT)时发挥了重要作用，TGF-β1可单独引起并完成整个EMT过程，从而导致纤维化[12]。高燕等[13]建立单侧输尿管梗阻(unilateral ureteral obstruction，UUO)大鼠模型，用免疫组化法检测COL-I在肾间质的沉积以及TGF-β的表达，结果显示SY可明显降低COL-I在肾间质的沉积，下调肾皮质TGF-β的表达，对大鼠肾间质纤维化有保护作用。另有研究[14]发现在UUO大鼠模型中，SY粉针能抑制肾组织TGF-β1蛋白的表达，减少COL-III的沉积，减轻肾脏病理损害，从而延缓病变肾组织纤维化进程。

FN是一种细胞外基质糖蛋白，是在TGF-β刺激下由肾脏近曲小管产生的，能促进COL-I、COL-II、COL-III、COL-IV和PG成分的沉积，同时还是成纤维细胞的趋化剂。孙时华等[15]研究提示SY能降低单侧UUO大鼠模型肾间质COL-I和 FN的表达，延缓肾脏间质纤维化的进程。

肾小管上皮细胞在某些因素刺激下转变为成纤维细胞这一表型转化现象已不少见，许庆友等[16]发现在UUO大鼠模型中，红花可显著抑制肾小管上皮细胞表型转化标志物α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)及COL-III的表达，推断抑制肾小管上皮细胞的表型转化可能是红花抗肾脏纤维化机制之一。高燕等[17]进一步对UUO模型肾间质纤维化大鼠肾小管上皮细胞检测发现，UUO联合红花治疗组与单纯UUO组相比，肾间质纤维化病变程度较轻，凋亡细胞明显减少，提示SY可能通过减少肾小管细胞过度凋亡，保护肾小管周围环境来实现延缓肾脏纤维化的作用。

朱晋龙等[18]对红花注射液抗肾纤维化指标表达进行了临床观察，显示治疗组肾功能指标即血清肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)、内生肌酐清除率(Ccr)和LN、 PC-III、COL-IV、HA水平与对照组比较明显降低，进一步证实了红花的抗肾脏纤维化作用。

4抗肺纤维化作用

在动物实验和临床研究中红花均显示出一定的抗皮肤纤维化、肝脏纤维化和肾脏纤维化的作用，因此也引起了不少国内外学者的注意，开始将它引入了抗肺纤维化的领域。

Wang等[19]发现在博莱霉素诱导的肺纤维化模型中，SY显著降低肺组织中羟脯氨酸含量，下调TGF-β1和α-SMA的表达，认为SY通过减少促纤维化因子TGF-β1的释放来降低肌成纤维细胞的数量，抑制α-SMA的表达进而抑制肺肌成纤维细胞向成纤维细胞的转化，最后达到抗肺纤维化的效果。赵青文等[20]使用红花注射液治疗特发性肺纤维化19例，所有患者临床自觉症状均有不同程度减轻，9 例患者能进行正常生活工作，6 例能进行一般日常活动，4例能在室内少量活动。未观察到患者有明显的药物不良反应和副作用，证实红花是一种安全可靠的抗肺纤维化药物。

虽然红花在抗肺纤维化方面的研究并不是很多，还处于起步阶段，但是初步的动物实验和临床实验已证实红花具有抗肺纤维化，改善肺纤维化患者生活质量的作用。

综上所述，红花对多个器官组织具有抗纤维化作用，它可以通过多种途径、 不同层次，也从分子、基因水平上发挥其抗纤维化作用。近年研究表明[21-23]机体组织器官纤维化的发生发展涉及免疫异常、炎症反应、血管损伤、胶原沉积等多种因素，其细胞分子机制与免疫细胞、炎症细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞以及细胞因子等有关。红花作为一种中药，毒副作用相对较小，虽然多数实验已证实其在体内外均有抗纤维化作用，但其抗纤维化作用及机制研究仍处于初级阶段，主要集中在成纤维细胞、细胞外基质、胶原蛋白及其相关细胞因子方面，免疫细胞及血管内皮细胞方面则研究较少，如红花调节各种免疫细胞功能对纤维化的影响，以及红花通过对细胞信号传导产生作用能否影响机体纤维化进程。因此仍有很多工作有待系统深入，进一步阐明红花抗纤维化作用的分子生物学机制， 有利于更为深入地探讨红花抗纤维化的本质， 对指导临床用药、新的适应症的开发具有重要意义。

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责任编辑：艾茜

基金项目广西壮族自治区卫生厅中医药科技专项课题(GZPT1239)。

*通信作者吕军影，女，主任医师，硕士生导师，主要从事中西医结合临床及基础研究工作。

【中图分类号】R285

【文献标识码】A

【文章编号】1008-8164(2016)01-0066-03

收稿日期：2015-11-10