脓毒症的新标准(Sepsis 3.0)：共识而富有争议

何先弟



·述评·

脓毒症的新标准(Sepsis 3.0)：共识而富有争议

何先弟

脓毒症(Sepsis)是感染诱发的生理、病理和生化异常综合征，是公众健康关注的重大问题。尽管未知其确切发病率，但保守估计应是导致患者危重或死亡的重要原因，消耗大量的住院花费，且发病率在逐年上升。目前，脓毒症已成为临床治疗的重点和难点，其概念和诊断标准的进步是脓毒症临床诊治优化的必然要求。

1　概述

2014年，SCCM和ESICM组织来自重症医学、感染性疾病、外科和呼吸系统疾病的19名专家，对脓毒症和感染性休克进行基于循证医学证据的探究和讨论，将脓毒症定义为“感染引起的宿主反应失调所导致的致命性器官功能障碍”[1]，这一共识最近发表JAMA杂志(JAMA.2016;315(8):801-810.doi:10.1001/jama.2016.0287.)。该报告回顾分析了Sepsis1.0和Sepsis2.0的主要内容，就再次更新脓毒症概念和诊断标准和Sepsis3.0制定的流程内容与对比验证进行阐述。Sepsis1.0和2.0分别于1992年和2001年相继发表，其中Sepsis1.0指在感染的基础上符合全身炎症反应综合征(SIRS)的2条及以上标准(即Sepsis=感染+SIRS≥2)[2]，而Sepsis2.0则在Sepsis1.0的基础上再加上了21条诊断指标[3]，由于其指标太多，过于复杂，临床上很少应用，未成为主流。Sepsis1.0易被大家所掌握，一直应用到现在。

2　基于SIRS为核心的Sepsis 1.0定义和诊断标准的局限性

随着对感染导致的生理和病理生理改变等研究和认识的深入，Sepsis 1.0关于脓毒症的定义及诊断标准的缺陷越来越明显。首先，SIRS的诊断指标太宽，敏感性过高。一个急性上呼吸道感染的发热患者，HR>90 /min或RR>20 /min或WBC >1 200/mm3是完全可能的，完全符合诊断SIRS，可若都诊断脓毒症，按脓毒症标准管理，未免会套上过度医疗的嫌疑。有研究显示，依据Sepsis 1.0诊断标准，2003年～2011年脓毒症的诊断率提高了170%，而同期肺炎的诊断率却下降了22%，这提示并非所有被诊断的患者都是脓毒症。其次，作为脓毒症的诊断依据，SIRS却不只是由感染诱发，诸如严重创伤、休克、重症急性胰腺炎等急性打击均可诱发SIRS。2000-2013年澳大利亚和新西兰的临床流行病学调查[4]显示，脓毒症患者中有87.9%的患者存在SIRS，12.1%的患者并无SIRS的表现，意即以SIRS为诊断标准定义脓毒症，则至少有12%的存在感染和器官功能障碍的患者漏诊。可见，基于SIRS的脓毒症诊断标准缺乏特异性。当患者处于高龄、免疫功能受损状态或已发生多器官功能损害时，尽管感染依然严重，并导致器官功能障碍加重，但机体对感染导致的炎症反应并不强烈，可能并不够诊断SIRS标准。可见，SIRS并不是诊断脓毒症的必要条件。再次，感染除诱发炎症和抗炎反应的改变外，还可导致凝血-抗凝血、神经-内分泌、代谢等的异常，尽管有认为炎症反应可能是其他异常反应的关键，但仅仅以炎症反应作为标准诊断脓毒症，未免有以偏概全的嫌疑。最后，基础病或原发病复杂使感染诊断更加困难，譬如结缔组织疾病患者发展到一定阶段有可能会累及肺部，临床实践中往往与肺部感染难以鉴别，因为这些患者往往存在发热等炎症反应表现，以及类似肺部感染的症状和体征，使脓毒症的诊断面临困难。可见，基于SIRS的脓毒症诊断标准不能对脓毒症做出科学客观的诊断，脓毒症的诊断标准亟需改变。

3　基于“器官损害”为核心的Sepsis 3.0新定义和新标准

由于SIRS通常情况下只反映机体对感染产生的适度反应，不一定具有损伤性，以SIRS标准诊断脓毒症敏感性过高，且缺乏特异性。因此，新的Sepsis 3.0定义不再采用SIRS的概念。新定义认为，脓毒症是宿主对感染的反应失调，并产生危及生命的器官功能损害[1]。该定义强调了感染导致宿主产生内稳态失衡，存在潜在致命性风险，需要紧急识别和干预。

新定义强调感染导致的器官功能障碍，反映了比普通感染更复杂的病理生理状态。脓毒症的根本应为器官损伤，其诊断标准应以器官功能障碍为核心表达。在定义器官功能障碍时，专家组认为序贯器官功能衰竭评分(SOFA)是现在被大家普遍接受，也是反映患者病情严重程度方面相对精确的量表。分析显示，与SOFA<2分相比，SOFA≥2分患者死亡风险增加2～25倍。因此，Sepsis 3.0提出新的脓毒症诊断标准，即以SOFA评分≥2分，也就是说Sepsis 3.0=感染+SOFA≥2。对于符合SIRS标准但未出现器官功能障碍的感染患者将不被诊断为脓毒症。

然而，尽管SOFA评分在临床的应用已有较长时间，但主要在ICU应用，ICU以外的科室对此评分并不熟知，应用较少。为此，专家组将Sepsis2.0中的21条诊断指标进行分析，筛选出预测Sepsis患者不良预后最有效的指标，结果有3个指标脱颖而出：呼吸频率(RR)≥22 /min、格拉斯哥昏迷评分(GCS)≤13分、收缩压(SBP)≤100 mmHg；这3个指标被命名为Quick SOFA(qSOFA)。将SIRS，SOFA，qSOFA进行大数据分析，结果qSOFA优于前两者，能更精确地预测脓毒症患者预后，且qSOFA指标数据更容易获得。

qSOFA为可能或已并发器官功能损害的感染或可疑感染患者提供了快速、便捷的床旁诊断标准。尽管是诊断标准，qSOFA却不应仅作为临床诊断标准使用，而更重要的在于帮助临床医生尽早识别感染的严重程度并尽早治疗。尤其对临床医生尚未意识到发生感染的患者，如发现患者符合qSOFA的诊断标准，则应及时处理并积极明确感染部位，尽早启动针对感染病灶的治疗。

既然脓毒症的定义和诊断标准发生了变化，那么对应的脓毒症休克的定义和标准也应做出改变。依据Sepsis3.0的定义，脓毒症休克是脓毒症的组成部分。与以往不同的是，新定义的内涵更深刻，不仅指循环衰竭，且强调细胞代谢紊乱。强调脓毒症休克患者死亡率远高于脓毒症患者。用得出qSOFA的方法来分析哪些指标能够引起脓毒症休克患者比脓毒症患者具有更高死亡风险。结果3个指标脱颖而出：血压、血乳酸水平和液体复苏量。但由于各地液体复苏量的标准不同，因而专家组无法确定多少补液量是足够的，所以重点强调另外2个指标。进一步大数据分析后，发现在低血压使用升压药但血乳酸水平正常情况下，其死亡率为30%左右，在此基础上当血乳酸水平>2 mmol/L时，其死亡率可达到42%，而只发生脓毒症的患者的死亡率仅8%～12%。因此，Sepsis 3.0脓毒症休克新的诊断标准为经积极液体复苏仍无法纠正的低血压(MAP<65 mmHg)、需要使用血管活性药物，及血乳酸升高指>2 mmol/L。

4　Sepsis3.0引发的争议

在发表Sepsis3.0的同一期JAMA杂志上，还发表了脓毒症新的临床标准的评估[5]。对2008年1月-2013年12月间165家美国及非美国医院的706399份院外及院内病历的4个数据集进行确证分析。结果显示在可疑感染的ICU患者中，SOFA对住院病死率的预测效度与更为复杂的Logistic器官功能障碍系统(LODS)评分并无显著差异，但优于SIRS和qSOFA，因此支持Sepsis 3.0标准作为脓毒症的临床标准。对于怀疑感染的非ICU患者，qSOFA对于住院病死率的预测效度优于SOFA和SIRS，因而可用于提示可能存在脓毒症的指标。尽管如此，Sepsis 3.0仍不完善，其作为诊断标准的SOFA评分本身就并不完美，缺乏肠道功能的评价，而肠源性感染有时是脓毒症的诱发因素，肠功能障碍影响患者预后。

全身性感染3.0定义发布以来，在众多学术组织中，拉丁美洲脓毒症研究所(LASI)率先表示反对意见。与美国胸内科医师学院(ACCP)及美国急诊医师学院等美国的其他主要学会一样，LASI拒绝应邀签署文件。实际上，在同一期JAMA杂志上亦发表了质疑新定义新标准的观点[6]，认为尽管大型数据库的使用为脓毒症和脓毒症休克新的共识定义提供了支持，但针对用于制定更新标准的信息仍存在顾虑。特别是，患者数据几乎全部来自高收入国家的成年人，且主要为美国患者信息，因此，这些定义在其他地区、资源匮乏地区或在儿童中的用处尚属未知。中低收入国家常常不具备美国及其他发达国家常用的患者监测及支持治疗水平。在这些国家新定义对于罹患率和病死率的预测能力仍然是悬而未决的问题。另外一个顾虑源自将血清乳酸水平纳入脓毒症休克的定义标准，因为资源有限的场所无法进行这一检测。脓毒症是一种综合征，而非一种特异性的疾病。新定义无法解决这一问题。尽管脓毒症的当前定义在对这一临床综合征进行分类方面有所进展，但如果纳入有关脓毒症的分子和细胞学特征将会更有帮助。

尽管Sepsis 3.0的定义和诊断标准反映了感染导致的病理生理损害，但其有效性和可靠性需要经进一步验证。Sepsis 3.0发表后，CHEST杂志立即发表了读者来信[7]，多个专科的医生对此表示担忧，他们认为新标准的广泛应用可能增加患者死亡风险。因此，他们决定不采用这一新标准。他们认为自1991年最早提出脓毒症的定义以来，尽管人们认识到有关脓毒症、严重脓毒症和脓毒症休克的初始定义并不严谨，但仍为临床治疗提供了实用的理论框架。他们认为这一框架中仍有2个方面是正确的：首先，这一临床综合征能够预测相关死亡风险；其次，定义的应用以及相关治疗措施能够明确降低全球脓毒症患者的病死率。鉴于Sepsis 1.0定义的应用已经取得了降低病死率的效果，此时改弦易辙可谓不智之举。在脓毒症的病理生理学特征尚未得到充分阐明时尤其如此。

也许正是因为有了不同的声音，大家期待的每四年更新一版的SSC脓毒症和脓毒症休克治疗指南(2016版)并未能如期而至。随着从感染发展到器官功能衰竭甚至死亡的分子学过程的深入了解，在未来，根据器官功能衰竭程度的不同，可能进一步对脓毒症进行不同严重程度的分级和诊断。也许将后脓毒症和脓毒症休克不再被定义为一种综合征，而是一组能够被鉴别的疾病，各自具备特异性细胞改变及相应的生物标志物，各自具有特异性的治疗。若如斯，则真正是全世界每年数百万脓毒症患者的福音。

[1]SINGER M,DEUTSCHMAN CS,SEYMOUR CW,et al.The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3)[J].JAMA，2016,315(8): 801-810.

[2]BONE RC,BALK RA,CERRA FB,et al.American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine Consensus Conference:definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis[J].Crit Care Med,1992,20(6):864- 874.

[3]LEVY MM,FINK MP,MARSHALLl JC,et al.International Sepsis Definitions Conference.2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference[J].Intensive Care Med,2003,29(4):530-538.

[4]KAUKONEN KM1,BAILEY M,PILCHER D,et al.Systemic inflammatory response syndrome criteria in defining severe sepsis[J].N Engl J Med,2015,372(17):1629-1638.

[5]SEYMOUR CW,LIU VX,LWASHYNA TJ,et al.Assessment of Clinical Criteria for Sepsis:For the Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3)[J].JAMA,2016,315(8):762-774.

[6]ABRAHAM E.New Definitions for Sepsis and Septic Shock:Continuing Evolution but With Much Still to Be Done[J].JAMA，2016,315(8):757-759.

[7]SIMPSON SQ.New Sepsis Criteria:A Change We Should Not Make[J].Chest,2016，149(5)：117-118.

单位] 蚌埠医学院第一附属医院 重症医学科，安徽 蚌埠 233004

[作者简介] 何先弟(1963-)，男，主任医师/教授，大学。

10.14126/j.cnki.1008-7044.2016.05.001

2016-04-10)