糖尿病高危人群血糖波动的研究进展

朱小燕，苏建彬综述，王雪琴 审校

·综 述·

糖尿病高危人群血糖波动的研究进展

朱小燕1，苏建彬2综述，王雪琴2审校

糖尿病是常见的慢性非传染性疾病，糖代谢紊乱包含质与量的变化，糖尿病高危人群具有发展为糖尿病及心血管并发症高风险，有必要早期进行糖尿病高危人群筛查。本文在大量阅读国内外文献基础上，就糖尿病高危人群的血糖波动情况及其影响因素、血糖波动对机体的影响等方面的研究进展情况进行了一定阐述。

高危人群；糖尿病；血糖波动；1小时血糖

糖尿病(DM)是最常见的慢性病之一，其发病率在世界范围内呈上升趋势。英国糖尿病前瞻性研究(UKPDS)报道：新诊断的2型糖尿病(T2DM)患者中有一半已经存在一种或多种糖尿病慢性并发症。糖尿病的主要危害在于其长期慢性并发症导致的高死亡率。因此及早进行糖尿病高危人群筛查，早期发现糖尿病尤为重要。目前通常监测空腹血糖(FPG)、餐后2小时血糖(2hPG)以及糖化血红蛋白(HbA1c)来作为糖代谢紊乱的评价指标。然而，糖代谢紊乱不仅仅有量的改变，更有质的变化，血糖波动的评估越来越受到重视。动态血糖监测系统(CGMS)可以很好的反应血糖波动情况，可用来早期识别具有糖尿病高风险人群。

1 血糖波动的定义、评价及影响因素

血糖波动也称血糖变异性，指血糖水平在其波动的高值和低值间变化动荡的非稳定状态。血糖波动是一个生理性活动，正常人血糖波动范围较窄，一般日内血糖波动幅度在2～3 mmol/L，频率为5次/d，日间血糖波动幅度为0.8 mmol/L，尽管正常糖耐量(NGT)受试者中也能观察到一定程度的血糖波动，但是在糖尿病及糖尿病前期患者中血糖波动增加[1]。

动态血糖监测系统(CGMS)现已广泛用于血糖波动的研究，尽管一些指标被推荐，一个明确统一的测量血糖波动的金标准方法在临床实践和研究中仍然缺乏，目前评估血糖波动的常用参数有：日内平均血糖水平(MBG)、血糖水平标准差(SDBG)、日内平均血糖波动幅度(MAGE)、最大血糖波动幅度(LAGE)、日间血糖平均绝对差(MODD)、血糖时间百分比、曲线下面积等。

各种评估参数有其自身的特点及适用范围，其中最常用的指标是MAGE，MAGE是去除所有幅度未超过一定阈值(一般为1个SDBG)的血糖波动后，根据第一个有效波动的方向计算血糖波动幅度而得到的平均值，它被认为是评估血糖波动的金标准指标。SDBG是一个经典指标，由于计算简单、应用范围广以及与MAGE的良好相关性可作为血糖波动的简易评估参数。

导致血糖波动的原因除遗传和环境因素外可以分为短期因素和长期因素。短期因素包括饮食、运动及药物治疗等因素，长期因素基于胰岛细胞功能状态。很多研究表明，血糖波动主要与胰岛β细胞功能减退有关。胰岛素的敏感性下降和早相胰岛素分泌持续受损，导致负荷后血糖的耐受性逐渐减低，且有研究表明血糖水平波动与餐后β细胞功能紊乱密切相关[2]。

胰岛β细胞及胰岛素与糖代谢紊乱关系的研究已经得到全世界的关注及公认，而胰岛α细胞及分泌的胰高血糖素在维持体内血糖稳态中的作用未引起足够的重视。胰岛素是抑制胰高血糖素分泌的主要因素，胰岛β细胞功能受损，胰岛素分泌减少，使胰岛素对餐后胰高血糖素分泌的抑制不足，从机理上讲可以使餐后血糖升高。糖尿病时高胰岛素血症与高胰高血糖素血症可以同时存在，胰岛素水平的升高并不能抑制胰高血糖素的分泌，提示胰岛α 细胞也存在胰岛素抵抗，胰岛素敏感性与胰高血糖素的分泌呈反比关系；同时长时间的高糖血症可降低α 细胞对血糖的敏感性，导致葡萄糖抑制胰高血糖素分泌的能力丧失[3]。近期Talehai等[4]的一项关于2型糖尿病发病机制的研究也使人们同时关注胰岛α和β细胞，所以胰岛α细胞功能异常也可能是血糖波动的一个重要原因。胰岛α细胞分泌胰高血糖素被各种营养物质、神经和内分泌因素所调控，从而避免过度的血糖波动。健康受试者在摄入碳水化合物或葡萄糖后胰高血糖素水平降低，从而减少胰高血糖素刺激肝葡萄糖的产生；相反2型糖尿病患者表现出空腹状态下不适当的高胰高血糖素水平和进食后血浆胰高血糖素浓度未能充分下降甚至异常增高[5]，从而促进肝葡萄糖输出增加，造成显著的空腹高血糖和异常的餐后血糖波动。所以在糖尿病的进程中，胰岛α和β细胞功能的逐渐受损，导致了糖代谢紊乱的发生与发展。

2 糖尿病高危人群的血糖波动

中国2型糖尿病防治指南(2013版)，关于糖尿病高危人群的定义中涉及有：①年龄≥40岁；②有糖调节受损史；③超重(BMI≥24 kg/m2)或肥胖(BMI≥28 kg/m2)和/或中心型肥胖(腰围男≥90 cm，女≥85 cm)；④静坐生活方式；⑤一级亲属中有2型糖尿病家族史；⑥有巨大儿(出生体重≥4 kg)生产史或妊娠期糖尿病(GDM)史的妇女；⑦高血压：收缩压(SBP) ≥140 mmHg和/或舒张压(DBP) ≥90 mmHg，或正在接受降压治疗；⑧血脂异常：高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)≤0.91 mmol/L、甘油三脂≥2.22 mmol/L，或正在接受调脂治疗；⑨其他：动脉粥样硬化性心脑血管疾病、有一过性类固醇糖尿病病史、多囊卵巢综合征(PCOS)、长期接受抗精神病药物和/或抗抑郁药物治疗的患者。

糖尿病高危人群具有发展成2型糖尿病高风险，研究发现，空腹血糖受损(IFG)超过10年的发展过程，具有50%的风险发展为显性糖尿病，许多新发现的IFG患者不到三年的时间进展为显性糖尿病[6]。糖耐量异常(IGT)比IFG发生糖尿病及心血管风险更高，并且也是一个引起死亡的风险因素。因为糖尿病高危人群通常存在肥胖、高血压、血脂异常等心血管风险因素，使心血管疾病风险增加。实验表明，各种有效的干预措施可预防糖尿病高危人群发展为2型糖尿病[7]。因此，早期筛查出糖尿病高风险个体，应用特定的干预措施，可以阻止或延缓2型糖尿病及其相关心血管并发症的发展。

糖尿病的早期预防，重点是高危人群的识别，传统方法主要依靠口服葡萄糖耐量试验(OGTT)来筛查糖尿病和糖尿病前期。然而，近年来研究发现，许多被CGMS发现的DM或IGT而不被OGTT诊断的人群在平均随后的2～3年转为显性糖尿病[8]，说明通过OGTT进行高危人群筛查可能导致漏诊，并且OGTT仅能测定几个时间点的血糖，而不能反应血糖的连续性及动态变化趋势，可能错过潜在的血糖变异。HbA1c也可以进行糖尿病筛查，HbA1c比OGTT能更好的反应慢性高血糖状态，但HbA1c同样有一定的局限性，它不能反应血糖的波动情况及血糖峰值。研究表明，CGMS可以监测血糖受损比OGTT早得多，可以发现更多的血糖波动细节[9]。

国内外利用CGMS监测糖尿病高危人群血糖波动的相关研究已经逐渐开展，但尚未引起足够重视，故研究糖尿病高危人群的资料尚且不足。笔者在较长时间查询资料后，针对就肥胖、多囊卵巢综合症、妊娠期糖尿病史、糖尿病家族史、1小时血糖升高等几种情况的糖尿病高危人群血糖波动的相关研究作简单阐述。

2.1 肥胖 肥胖是全球流行病之一，全世界有超过3亿成人患有肥胖[10]。肥胖个体内脏脂肪增加，游离脂肪酸在肥胖患者β细胞功能障碍进程中发挥重要作用，并导致2型糖尿病高风险[11]。研究证实，肥胖者腹腔内脏组织和急性胰岛素反应直接呈明显负相关，脂肪的分布也是胰岛素分泌的重要决定因素，血糖波动与腹围(WC)密切相关[12]。另一项类似的研究也证实了肥胖人群体内已存在糖代谢紊乱，并且某些方面已接近糖尿病人群的血糖波动特点[13]。随着生活水平的提高，儿童和青少年肥胖逐渐流行。胰岛素抵抗是与肥胖有关的主要代谢障碍，肥胖儿童和青少年胰岛β细胞可能无法处理胰岛素抵抗，从而导致高血糖和2型糖尿病。一些研究发现超重或肥胖儿童和青少年已有血糖波动在糖尿病及糖尿病前期范围[14-15]。

2.2 多囊卵巢综合征 多囊卵巢综合征(PCOS)是一种复杂的内分泌及代谢性疾病，典型临床表现与雄激素过多和无排卵有关，PCOS主要病理生理基础是高胰岛素血症以及胰岛素抵抗，其显著增加妊娠期糖尿病(GDM)和T2DM风险，PCOS每年进展为T2DM的概率大约为2%～3%，具有糖尿病家族史和肥胖者的风险更高，与心血管疾病发病密切相关[16]。目前推荐OGTT作为PCOS前驱糖尿病的筛查，而FPG和HbA1c不被推荐，因为它们可能低估了PCOS血糖异常的发病率。多项研究中PCOS女性糖代谢异常发病率不同，但均显著高于非PCOS女性，陶敏芳等[17]首次使用OGTT和CGMS研究了20名NGT PCOS妇女和20名匹配的月经正常的健康妇女，结果表现为以下几个方面：①OGTT 1 h和3 h血糖水平PCOS组比对照组高，OGTT 0、30、60、120、180 min胰岛素水平PCOS组明显高于对照组。②日内MBG、SDBG、MAGE PCOS组与对照组相似。③早餐后血糖峰值、达峰时间PCOS组显著长于对照组。④PCOS患者的胰岛素敏感性指标(ISI)低于对照组。此研究说明NGT PCOS患者已出现胰岛素抵抗和血糖波动增加。

2.3 妊娠期糖尿病史 妊娠期糖尿病(GDM)是一种特殊类型的糖尿病，是指妊娠后发现的各种程度的糖耐量减低或明显的糖尿病。近年来随着产前检查的完善，妊娠期糖尿病的发病率明显增加，据报道GDM影响5%～10%的妊娠妇女，其全球发病率不断增加[18]，我国GDM平均发病率约为4.3%[19]，GDM与不良妊娠结局有关。虽然大多数GDM妇女产后葡萄糖耐量恢复正常，但 GDM患者在产后有较高的2型糖尿病患病风险和血糖代谢改变。研究证明GDM妇女产后血糖异常与胰岛β细胞分泌功能缺陷和胰岛素敏感性下降有关。已有一些研究对GDM妇女产后早期及1年内进行血糖监测，发现其存在明显血糖波动以及产后糖代谢异常[20-21]。本课题组利用CGMS对48例NGT先证妊娠期糖尿病(pGDM)女性及与之配比NGT非pGDM女性进行动态血糖监测，结果发现，pGDM组女性与非pGDM组女性相比，血糖波动参数：SDBG、MBG、MODD、MAGE、餐后血糖波动面积(AUCpp)均升高[22]，血糖波动性升高可以视为pGDM女性血糖代谢异常的一个标志。因此GDM妇女产后进行早期血糖筛查，可有效减少2型糖尿病发病率，我国2型糖尿病防治指南(2013版)中指出产后6周对分娩后血糖正常者进行血糖筛查并进行终身随访。

2.4 糖尿病家族史 2型糖尿病为多基因遗传病，家族史是遗传因素的重要标志。研究表明，当父母一方或双方有2型糖尿病病史，其子女糖尿病发病风险增加2～5倍[22]，一级直系亲属为2型糖尿病的人群，虽糖耐量正常，经CGMS监测血糖波动已经升高，有90% 人群血糖波动超过或达到糖耐量异常的血糖波动范围，有15%人群血糖波动达到糖尿病的血糖波动范围，糖尿病家族史人群，在糖耐量正常阶段就存在胰岛素抵抗和胰岛素早期分泌功能下降[24]。

2.5 1h血糖(1hPG)升高 2型糖尿病的自然进程为正常糖耐量进展为糖代谢障碍(糖尿病前期IFG或IGT)，而后进入2型糖尿病，然而只有30%～40%的IFG或IGT最终发展成2型糖尿病，事实上，大约有40%的NGT个体10年后发展为2型糖尿病，表明传统的空腹和OGTT 2hPG不能够识别大部分2型糖尿病高危个体。最近越来越多的证据表明：NGT 1hPG升高者将来发展为2型糖尿病的风险增加,最近一项研究，对1179例NGT人群进行13年的跟踪随访，其中1hPG≥155 mg/dL人群中52.2%进展为糖尿病前期，19.5%进展为糖尿病，与之相比，143 mg/dL≤1hPG<155 mg/dL人群中39.3%进展为糖尿病前期，10%进展为糖尿病，1hPG<143 mg/dL人群中26.0%进展为糖尿病前期，6.6%进展为糖尿病[25]，因此可以证实，NGT 1hPG升高者将进展至糖尿病前期和糖尿病，且速度较为迅速。1 hPG值可以帮助我们发现2型糖尿病自然进程更早期阶段，从而采取更有效的糖尿病预防策略。1h血糖截值目前尚无统一定论，本课题组前期研究[26]，对正常糖耐量1hPG≥8.6 mmol/L的人群进行CGMS血糖监测，发现其血糖波动指标：SDBG、MBG、MODD、MAGE均明显高于对照组，表明1hPG升高人群存在明显血糖波动。

正常个体进行OGTT，约30 min出现胰岛素释放高峰，称为早相胰岛素分泌，之后随血糖水平升高胰岛素分泌增加，出现晚相胰岛素分泌以维持正常血糖水平，而IGT和DM患者，表现为早相胰岛素分泌减少或消失，高峰延迟，长时间不恢复至基线水平，IFG同样也以早相胰岛素分泌减少为特点，但没有晚期时相胰岛素分泌障碍。最近的一些研究中强调一个观点，高血糖(即使在正常糖耐量范围)，可能由于内在胰岛细胞功能缺陷，表现出胰岛素抵抗，1hPG升高可能代表胰岛β细胞功能受损及胰岛素抵抗。Fiorentino等[27]通过钳夹技术和OGTT评估，发现1hPG升高人群表现出胰岛素敏感性降低，早相胰岛素分泌受损，同时该研究发现1hPG升高发展为糖尿病的风险为4.02%，证实了1hPG升高具有发展为糖尿病高风险。本课题组前期研究[26]提示与NGR 1hPG<8.6 mmol/L人群相比较，NGR 1hPG≥8.6 mmol/L人群口服葡萄糖处置指数下降。但目前关于NGR 1hPG≥8.6 mmol/L人群胰岛α细胞功能的改变尚未见报道，同时NGR 1hPG≥8.6 mmol/L人群胰岛α、β细胞功能改变先后也是未知的，需要进一步研究。

3 血糖波动对糖尿病的影响

研究表明，糖尿病患者胰岛β细胞数量明显减少，糖尿病诊断时β细胞数量和功能已经下降，1型糖尿病(T1DM)患者β细胞数量减少70%～80%，T2DM患者β细胞数量减少25%～60%。糖尿病患者β细胞数量减少与细胞凋亡增加有关。慢性持续性高血糖对β细胞影响已经被证明，主要以葡萄糖毒性导致β细胞损伤为特点，然而，一些研究表明，波动性高血糖比慢性持续性高血糖对β细胞更有害，有研究证实：与持续性高血糖相比间歇性高糖环境中INS-1细胞生存能力显著降低、细胞凋亡增加、INS-1细胞分泌能力明显下降[28]。糖尿病高危人群血糖多可存在间歇性高糖情况，这有可能是发展为糖尿病期的重要因素之一。然而，血糖波动对β细胞的影响其潜在的作用机制尚不明确，普遍认为氧化应激是一个重要的β细胞凋亡因素，波动性高血糖比稳定性高血糖产生更多的氧化应激，氧化应激标记物如：丙二醛(MDA)、硝基酪氨酸(NTY)、尿8-异前列腺素F2α(8-iso-PGF2α)、8-羟基脱氧鸟苷(8-OhdG)已被广泛证明其浓度在间歇性高血糖比持续性高血糖状态下大幅度增加[28]。抗氧化酶在胰岛β细胞的表达比在我们体内其他细胞内要低，因此胰岛β细胞更容易受到氧化应激的影响，血糖波动能够诱导抗氧化酶的表达减少，β细胞凋亡比暴露在持续性高血糖更强烈[28]。据报道Bcl-2基因是胰岛β细胞凋亡必需的，研究发现抗凋亡基因Bcl-2在间歇性高血糖比慢性高血糖表达减少。

综上所述，糖尿病高危人群具有发展为糖尿病及心血管并发症高风险，因此，有必要早期进行糖尿病高危人群筛查。糖代谢紊乱包含质与量的变化，在重视空腹血糖、餐后2小时血糖及糖化血红蛋白的同时，更需要关注血糖波动。胰岛细胞功能的变化在引起血糖波动中发挥着重要作用，早期相胰岛素分泌减少与血糖波动明显相关，但胰岛α细胞分泌的胰高糖素与血糖波动的相关性有待进一步的研究[29]。尤其需要关注糖尿病高危人群，早期利用CGMS监测血糖波动，评估胰岛β细胞和α细胞功能，及早发现糖代谢紊乱，预防血管并发症的发生与发展。

[1] Frontoni S, Di Bartolo P, Avogaro A, et al. Glucose variability: An emerging target for the treatment of diabetes mellitus[J]. Diabetes Res Clin Pract,2013,102(2):86-95.

[2] Bao YQ, Zhou M, Zhou J, et al. Relationship between serum osteocalcin and glycaemic variability in Type 2 diabetes[J]. Clin Exp Pharmacol Physiol,2011,38(1):50-54.

[3] Gylfe E, Gilon P. Glucose regulation of glucagon secretion[J]. Diabetes Res Clin Pract,2014,103(1):1-10.

[4] Talchai C, Xuan S, Lin HV, et al. Pancreatic beta cell dedifferentiation as a mechanism of diabetic beta cell failure[J]. Cell,2012,150(6):1223-1234.

[5] Gromada J, Franklin I, Wollheim CB. Alpha-cells of the endocrine pancreas: 35 years of research but the enigma remains[J]. Endocr Rev,2007,28(1):84-116.

[6] Soliman A, Desanctis V, Yassin M, et al. Continuous glucose monitoring system and new era of early diagnosis of diabetes in high risk groups[J]. Indian J Endocrinol Metab,2014,18(3):274-282.

[7] Yoon U, Kwok LL, Magkidis A. Efficacy of lifestyle interventions in reducing diabetes incidence in patients with impaired glucose tolerance: a systematic review of randomized controlled trials[J]. Metabolism,2013,62(2):303-314.

[8] Schiaffini R, Brufani C, Russo B, et al. Abnormal glucose tolerance in children with cystic fibrosis: the predictive role of continuous glucose monitoring system[J]. Eur J Endocrinol,2010,162(4):705-710. .

[9] 曹 怡，邱春娟，焦秀敏，等. 动态血糖监测在单纯性肥胖患者中的应用[J]. 中国卫生检验杂志，2015，25(18)：3119-3122.

[10]Yang L, Colditz GA. Prevalence of Overweight and Obesity in the United States, 2007-2012[J]. JAMA Intern Med,2015,175(8):1412-1413.

[11]梁菁菁，蒋 戚. 11β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂的临床应用[J]. 东南国防医药，2012，14(2)：149-151.

[12]Ma CM, Yin FZ, Wang R, et al. Glycemic variability in abdominally obese men with normal glucose tolerance as assessed by continuous glucose monitoring system[J]. Obesity (Silver Spring),2011,19(8):1616-1622.

[13]彭朝胜，曹悦鞍，刘淑云，等. 肥胖患者血糖波动的特点[J]. 现代医学,2011(4):424-426.

[14]Morandi A, Maschio M, Marigliano M, et al. Screening for impaired glucose tolerance in obese children and adolescents: a validation and implementation study[J]. Pediatr Obes,2014,9(1):17-25.

[15]El AA, Soliman A, Al-Ali M, et al. Continuous glucose monitoring, oral glucose tolerance, and insulin-glucose parameters in adolescents with simple obesity[J]. Georgian Med News,2012(210):47-53.

[16]华 飞,吕 欣,项守奎,等.多囊卵巢综合征患者血清骨钙素水平的变化[J].医学研究生学报,2016,29(6):625-628.

[17]陶敏芳，朱洁萍，周 健，等. 糖耐量正常的多囊卵巢综合征者胰岛素分泌功能及血糖波动变化的研究[J]. 中华医学杂志,2009,89(10):659-663.

[18]Buckley BS, Harreiter J, Damm P, et al. Gestational diabetes mellitus in Europe: prevalence, current screening practice and barriers to screening. A review[J]. Diabet Med,2012,29(7):844-854.

[19]中国2型糖尿病防治指南(2013年版)[J]. 中国糖尿病杂志,2014(8):2-42.

[20]Shin NR, Yoon SY, Cho GJ, et al. A Korean multicenter study of prenatal risk factors for overt diabetes during the postpartum period after gestational diabetes mellitus[J]. Int J Gynaecol Obstet,2016,132(3):342-346.

[21]Bartakova V, Maluskova D, Muzik J, et al. Possibility to predict early postpartum glucose abnormality following gestational diabetes mellitus based on the results of routine mid-gestational screening[J]. Biochem Med (Zagreb),2015,25(3):460-468.

[22]Wang YM, Zhao LH, Su JB, et al. Glycemic variability in normal glucose tolerance women with the previous gestational diabetes mellitus[J]. Diabetol Metab Syndr,2015,7:82. doi: 10.1186/s13098-015-0077-5.

[23]Scott RA, Langenberg C, Sharp SJ, et al. The link between family history and risk of type 2 diabetes is not explained by anthropometric, lifestyle or genetic risk factors: the EPIC-InterAct study[J]. Diabetologia,2013,56(1): 60-69.

[24]Madhu SV, Muduli SK, Avasthi R. Abnormal glycemic profiles by CGMS in obese first-degree relatives of type 2 diabetes mellitus patients[J]. Diabetes Technol Ther,2013,15(6):461-465.

[25]Priya M, Anjana RM, Chiwanga FS, et al. 1-hour venous plasma glucose and incident prediabetes and diabetes in Asian indians[J]. Diabetes Technol Ther,2013,15(6):497-502.

[26]Su JB, Chen T, Xu F, et al. Glycemic variability in normal glucose regulation subjects with elevated 1-h postload plasma glucose levels[J]. Endocrine,2014,46(2):241-248.

[27]Fiorentino TV, Marini MA, Andreozzi F, et al. One-hour postload hyperglycemia is a stronger predictor of type 2 diabetes than impaired fasting glucose[J]. J Clin Endocrinol Metab,2015,100(10):3744-3751.

[28]Shi XL, Ren YZ, Wu J. Intermittent high glucose enhances apoptosis in INS-1 cells[J]. Exp Diabetes Res,2011,2011:754673. doi: 10.1155/2011/754673.

[29]张 颖,李冬梅,李 倩,等.甘精胰岛素治疗对2型糖尿病患者丙二醛及C反应蛋白水平的影响[J].医学研究生学报,2011,24(1):49-54.

(本文编辑：黄攸生)

江苏省卫生与计划生育委员会科研课题(H201553)

1. 226000江苏南通，南通大学附属南通妇幼保健院内分泌科；2. 226000江苏南通，南通市第一人民医院内分泌

朱小燕，苏建彬,王雪琴.糖尿病高危人群血糖波动的研究进展[J].东南国防医药，2016,18(6):640-644.

R58

A

10.3969/j.issn.1672-271X.2016.06.022

2016-05-01；

2016-06-12)