浅谈头孢他啶的合成工艺改进

李海涛

哈药集团制药总厂科研开发中心 150000

浅谈头孢他啶的合成工艺改进

李海涛

哈药集团制药总厂科研开发中心 150000

生产工艺技术是否完善对头孢他啶的合成生产的质量和效率有非常大的影响，同时也会对头孢他啶的治疗效果产生一定影响，所以，若想提高头孢他啶的生产质量，首先需要从其制作工艺的改进入手。经过改进的头孢他啶合成技术在反应过程中不会产生任何多余物质，纯度也会得到很大程度的提升。另外，改进后的工艺技术反应条件也非常温和，在整个生产过程中除氨气之外不会产生其他物质，可以提高单位原料情况下头孢他啶的生产率，使其产量得到提高。

合成；工艺；改进

头孢他啶是一种头孢菌素的半合成产品，是以第一代和第二代头孢菌素为基础改良发展而来的菌素种类。头孢他啶与过去其他种类的头孢菌素相比具有较好的抗菌性能，抗菌效果得到加强，抗菌谱系得到丰富，活力因素也得到很大程度增强。这种菌素目前在医药临床治疗中得到了非常普遍的应用，对治疗胸膜炎、中耳炎、败血症等病症都有较好的治疗效果。因此，该菌素的生产数量及生产质量对我国医药行业的发展及医药事业的进步都有非常重要的意义，对头孢他啶的合成工艺进行改良是医药行业发展的必然选择。

1 现有的两种合成方法

文献报道制备头孢他啶有两种不同的方法：第一种方法是以7-氨基头孢烷酸(7-ACA)为起始母核，在三甲基碘硅烷(TMSI)的作用下与吡啶反应，得到7-APCA二盐酸盐，该盐与头孢他啶侧链酸活性酯反应，得到头孢他啶叔丁酯，该叔丁酯再经水解等步骤得到头孢他啶五水合物。第二种方法是以7-苯乙酰胺-3-氯甲基头孢烷烯酸对甲氧基苄酯(GCLE)为起始母核，与碘化钾反应，得到头孢他啶中间体 7-苯乙酰氨基-3-碘甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯，该中间体与吡啶进行亲核取代等一系列反应得到目标产物。

2 实验部分仪器和试药

瑞士梅特勒-托利多MS精密天平(梅特勒-托利多中国公司)、KQ2200E超声波清洗器(上海昨非实验室设备有限公司)、RE-52M52AA旋转蒸发仪(上海亚荣生化仪器厂)、Kertone实验室超纯水机（科尔顿中国有限公司)、AP-O1P型无油真空压力泵(天津奥特赛恩斯仪器有限公司)、日立 Chromaster高效液相色系统(日立高新技术公司)、HH-SA数显超级恒温油浴锅(常州普天仪器制造有限公司)、0S40(20)-Pro数显型顶置式电子搅拌仪(大龙兴创实验仪器)、FieldSpec4高光谱分辨率地物波谱仪(北京欧普特科技有限公司)、PerkinElmer红外光谱仪(珀金埃尔默仪器上海有限公司)、DZF-6051台式真空干燥箱(合肥赛帆试验设备有限公司)；吡啶(郑州贺鑫生物科技有限公司)、二氯甲烷(郑州贺鑫生物科技有限公司)、盐酸(郑州贺鑫生物科技有限公司)、甲醇(天津盛通泰化)、丙酮(郑州贺鑫生物科技有限公司)、氢氧化钠(郑州贺鑫生物科技有限公司)、7-氨基头孢烷酸(郑州贺鑫生物科技有限公司)、偏重亚硫酸钠(天津盛通泰化)、四丁基溴化铵(天津盛通泰化)。

3 实验方法

3.1 7-APCA的制备

向1L的三颈瓶中加入200mL二氯甲烷，加入0.147mol的7-ACA、0.1mL三甲基氯硅烷(TMSCl)、48mL的六甲基二硅胺烷，超声加热十分钟。放入冰箱降温至零度左右，加入 40mLN，N-二乙基苯胺，采用电子搅拌仪搅拌十五分钟，加入36mL的三甲基碘硅烷(TMSI)，控制温度在12～14℃，反应3.5小时。控温0℃以下，再缓慢滴加吡啶40mL(必须在二十分钟内加完)，12～14℃反应2.5小时。降温至5℃，加入0.6g偏重亚硫酸钠和适量甲醇和稀盐酸，搅拌30分钟，静置，分层。把大孔树脂用95%乙醇浸泡24小时，用水冲至无醇味。将水层通过大孔树脂，用八倍量水冲洗。将有效滤液低温浓缩，控温在3℃以下，浓缩液加人360mL丙酮，滴加三乙胺至混浊，静止20分钟，用三乙胺调pH值2.9，加入100mL丙酮，养晶搅拌一小时。过滤，用丙酮洗涤，真空干燥，得7-APCA。

3.2 头孢他啶叔丁酯的制备

首先，需要确定制备环境温度不高于5℃，然后还需要准备一个 2.5L的反应瓶，并将亚硫酸钠、四丁基溴化铵、二氯甲烷和甲醇四种反应物质加入到反应瓶中，同时还要保证加入到反应瓶中的各物质重量分别为亚硫酸钠2.2g，四丁基溴化铵2.2g，二氯甲烷要加入200mL，甲醇要有25mL，然后让这四种物质静置五分钟之后再向其中加入 20g(52mmo1)7-APCA、30g(63mmo1)头孢他啶侧链活性酯，最后还要向其中添加15mL三乙胺，添加时要使用滴管滴加，将所有反应物质都添加完毕之后，将反应瓶放置在6～8℃的条件下，经过10小时反应后，再对反应后的物质进行过滤，而后还需要使用二氯甲烷对其进行淋洗，直到母液变为无色，然后再通过减压真空干燥的方式进行干燥，干燥完成后所得出的物质就是头孢他啶叔丁酯。

3.3 头孢他啶二盐酸盐的制备

准备一个0.5L的反应瓶，并向其中添加24mL浓盐酸和36mL甲酸，然后将温度调节到0℃左右，再向反应瓶中加入40g头孢他啶叔丁酯，然后对三种物质的混合物进行搅拌，至均匀状态后再将温度提升到15～16℃，并在这种温度条件下让搅拌完成后的溶液反应3小时。然后，再将反应温度降到0℃左右，使用滴管向反应后的溶液中滴加80mL丙酮，滴加过程中速度不宜过快，滴加完毕后进行过滤，再向过滤液中以缓慢的速度滴加 300mL丙酮，将温度调节至0～5℃之间，养晶1小时后再进行抽滤，再使用丙酮对抽滤所得到的晶体进行清洗，最后再在低压真空的环境下对晶体进行干燥，干燥后的物质就是头孢他啶二盐酸盐。

3.4 头孢他啶五水合物的制备

将偏重亚硫酸钠和头孢他啶二盐酸盐溶解，把大孔树脂用95 %乙醇浸泡24小时，用水冲至无醇味。将溶液通过大孔树脂，用八倍量水冲洗。将收集的滤液经预处理好的色谱柱分离，收集有效滤液，调pH值为3.6，保持温度0～5℃，搅拌养晶2小时，过滤，滤饼分别用冷水和丙酮洗涤，减压真空干燥，得到头孢他啶五水合物。

4 高效液相法测定的条件

在使用高效液相法进行测定需要在非常严格的环境下进行，测定中使用的填充剂通常为十八烷基硅烷键合硅胶，以乙腈-磷酸盐缓冲液-水为主要流动相，其中磷酸盐缓冲液要使用 42.59g无水磷酸氢二钠和27.22g磷酸二氢钾加水溶解后再进行稀释，共混合成1000mL，另外，水的比例要控制为40:200:1760，检验的波长长度是254nm。

5 结论

与原有生产工艺相比，改进后的生产工艺能够有效减少药品原料放映后产生其他多余物质，在提高放映纯度的同时还能使生产速率得到提高，充分的反应能够极大降低生产过程中可能造成的原料浪费。使用高效液相法提取化合物可以使所提取出的化合物具有极高的纯度，通常情况下提取完成的化合物纯度都会大于99%；而使用制备化合物6(7-ACPA)的方法提取头孢他啶可以使其药品原料的反应收率提升到高于 5%的程度，大大的提升了单位原料的菌素合成数量。

[1]郑玉林.头孢他啶的合成工艺改进[J].中国药物化学杂志. 2010，20(3):198-200

[2]刘煜婷.第三代头孢菌素—头孢他啶合成工艺研究[D].沈阳药科大学.2004

[3]于奕峰，傅德才，田信，李彬.头孢他啶中间体合成的研究[R].全国制药工程科技与教育研讨会.2004

TQ463.53

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1672-5018（2016）09-082-01