多囊卵巢综合征的药物治疗进展

蔡朝辉 综述，刘恩令 审校

(河北医科大学附属唐山市工人医院 妇产科，河北 唐山 063000)



多囊卵巢综合征的药物治疗进展

蔡朝辉 综述，刘恩令 审校

(河北医科大学附属唐山市工人医院 妇产科，河北 唐山 063000)

[摘要]多囊卵巢综合征(PCOS)是一种最常见的妇科内分泌疾病，为持续无排卵或排卵过少，临床或实验室检查，常伴雄激素过多症、胰岛素抵抗等内分泌异常。起病多见于青春期。PCOS的病因尚未明确，目前药物治疗以针对肥胖、高雄激素血症、胰岛素抵抗及不孕方面的药物为主。本文就近年来对PCOS的药物治疗进展进行综述。

[关键词]多囊卵巢综合征；内分泌异常；药物治疗

[引用本文]蔡朝辉，刘恩令.多囊卵巢综合征的药物治疗进展[J].大连医科大学学报，2016,38(1)：89-92.

多囊卵巢综合征(PCOS)是以雄激素过多、排卵功能障碍、卵巢多囊改变为特点，可持续影响妇女一生的遗传异质性疾病[1]。多囊卵巢综合征可导致年轻女性稀发排卵、月经不调、不孕、痤疮和多毛症，表现可有很大的个体差异。其病因尚未确定，病理生理学也在探讨之中。胰岛素抵抗和高胰岛素血症是多囊卵巢综合征患者常见的代谢异常表现，且有明显的代谢后遗症，其子宫内膜癌、心血管疾病、血脂异常和Ⅱ型糖尿病风险的比例更高。

由于病因未明，治疗方法直接取决于其症状。主要包括控制肥胖，治疗高雄激素血症及胰岛素抵抗，对有生育需求的患者，首先满足其对生育的需求。本文就近年来对PCOS的药物治疗进展作一综述。

1肥胖相关治疗

肥胖不是引起PCOS的原因，但肥胖与PCOS女性无排卵、妊娠流产、妊娠并发症及助孕疗法反应延迟有关，也是心血管疾病的风险因素。

1.1生活方式的改变

研究者们推荐减肥作为超重和肥胖的PCOS患者尤其是不孕患者的首选治疗[1]。减轻原始体重的5%～10%可以增加排卵率和妊娠率。减肥不仅可以降低雄激素水平，还能显著改善患者体质量、腰围、胰岛素抵抗及高雄激素血症[2]。

1.2 抗食欲剂

抗食欲剂能增加心血管疾病的风险，多已淘汰不用。目前食品及药物管理局批准的减肥药是奥利司他。Vosnakis等[3]研究结果显示，使用奥利司他结合饮食和体育锻炼24周之后，可使超重和肥胖的PCOS妇女有显著的减肥效果，改善雄激素过多症和胰岛素敏感性,并增加血清抗苗勒氏管激素水平。对于饮食及锻炼减重困难的肥胖PCOS患者可联合应用奥利斯他，安全和耐受性较好。

2对抗雄激素的治疗

2.1口服避孕药

含具有抗雄激素作用孕激素的复方口服避孕药是治疗多毛和痤疮的一线药物，尤其适用于无生育要求的女性。达英-35(醋酸环丙孕酮2 mg 和炔雌醇0.035 mg)有较强孕激素活性, 通过抑制黄体生成素(LH)分泌, 减少卵巢源性雄激素的分泌, 并阻断外周靶器官雄激素的作用, 还可升高血中性激素结合蛋白(SHGB)水平, 导致血游离睾酮(T)降低, 从而降低雄激素的生物效应, 缓解PCOS 的高雄激素症。屈螺酮和地诺孕素是新型孕激素，具有抗雄激素特性。尽管研究数据不多，但理论上，新型口服避孕药如优思明(屈螺酮炔雌醇片)和地诺孕素对抗高雄激素血症相关症状相较于传统口服避孕药更为有效[4]。临床应用上，优思明对脂代谢的影响少于达英-35，对于肥胖或脂代谢异常的PCOS患者，可考虑应用优思明。Bozdag等[5]认为尚无足够证据证明口服避孕药会增加糖代谢异常和心血管疾病的风险，仍需进一步的研究。

2.2螺内酯

螺内酯可作为雄激素受体拮抗剂，与毛囊中的雄激素受体竞争性结合，并能抑制卵巢和肾上腺分泌类固醇激素，抑制 5-α-还原酶活性。但单独使用螺内酯时，可导致月经不调，增加男性胎儿女性化的风险，所以螺内酯常与口服避孕药结合用于治疗PCOS相关症状[1]。Leelaphiwat等[6]研究显示，单纯口服避孕药与螺内酯结合口服避孕药治疗相比较，两组雄激素水平明显降低，性激素结合蛋白水平明显升高。螺内酯对口服避孕药具有协同作用，可作为降低雄激素的辅助用药。

2.3氟他胺

氟他胺具有直接对抗雄激素作用。Madani等[7]研究显示氟他胺对促排卵并没有明显作用。但Paradisi等[8]研究表明，氟他胺可改善高雄激素血症的PCOS患者的月经不调及长期无排卵状态。但氟他胺目前多用于治疗男性前列腺疾病，所以对女性用药的不良反应仍有待于大样本临床观察。

3胰岛素抵抗治疗

胰岛素抵抗是多囊患者中最常见的代谢失常，胰岛素抵抗的PCOS患者胰岛素水平和胰岛素样生长因子-1升高，两者可以直接作用于卵巢间质细胞，释放更多的雄激素，这三者又使得卵泡发育障碍甚至无排卵。所以治疗胰岛素抵抗是治疗多囊卵巢综合征的关键环节。

3.1二甲双胍

二甲双胍作为胰岛素增敏剂，可用于所有的肥胖PCOS患者及存在胰岛素抵抗的非肥胖PCOS无排卵患者。Meta分析显示，在降低雄激素和治疗胰岛素抵抗方面，二甲双胍联合达英-35要优于两者单独用药[9]。罗婷等[10]采用二甲双胍治疗40例PCOS患者，结果显示，治疗后患者HDL-C显著升高，LDL-C显著降低，LH、LH/FSH、T和雄烯二酮(A)水平均显著下降;SHBG水平显著升高;克罗米芬促排卵成功率为70% , 明显高于治疗前25%，证实二甲双胍通过改善胰岛素抵抗, 降低胰岛素水平, 使PCOS 患者异常的血激素相、血脂相及排卵功能得到明显改善。 Boudhra等[11]研究也证实在促排卵过程中联合二甲双胍可以提高排卵率和受孕率。 Di Pietro 等[12]研究发现二甲双胍可以改善卵巢血管生成，恢复升高的血管内皮生长因子、血管紧张素-1和ANGPT1/ANGPT，恢复减少的血小板源生长因子B、D，在某种程度上降低了血清胰岛素水平。该研究打开了二甲双胍不仅有改善代谢的作用也可以改善卵巢功能的新视野。此外， Xu等[13]分析表明二甲双胍影响PCOS患者血清白细胞介素6(IL-6)水平，早期应用二甲双胍可缓解患多囊卵巢综合征女性慢性轻度炎症。因此二甲双胍不仅用来治疗胰岛素抵抗，在促进排卵或降低雄激素时，也可以联合二甲双胍以提高临床效果。

3.2他汀类

他汀类药物是临床常用的降脂药,可通过减少雄激素的底物——胆固醇的合成从而抑制卵泡膜间质细胞产生雄激素。Meta分析显示，他汀类和二甲双胍联合用药可以降低C反应蛋白，甘油三酯，总胆固醇，低密度胆固醇水平，但不能减少胰岛素抵抗以及HOMA IR ，他汀类单一疗法可以降低甘油三酯，总胆固醇和低密度胆固醇水平[14]。 Azargoon等[15]用辛伐他汀对PCOS氯米芬抵抗患者进行诱导排卵预处理，结果显示辛伐他汀没有提高排卵率和妊娠率。因此在他汀的临床应用上，仍需要大样本、高剂量、多周期治疗的研究来确定辛伐他汀对PCOS氯米芬抵抗者预处理的作用。

3.3利拉鲁肽

为新型胰升糖素样肽-1 类降糖药，对改善胰岛素抵抗、调节血脂以及减轻体质量方面都有显著的益处，并对心血管及心肌本身具有保护作用，因此可以预防糖尿病及心血管并发症的发生。利拉鲁肽用于PCOS的突出作用为减轻体重。Jensterle Sever等[16]研究显示，短期(6个月)利拉鲁肽联合二甲双胍，比单独使用二甲双胍体重减轻效果明显。Hassan等[17]研究显示经过6个月治疗后，PCOS患者体重下降了3%～4%，且动脉粥样硬化标记物显著减少，说明利拉鲁肽应用于PCOS时，对动脉粥样硬化风险有潜在的益处。临床上对于血脂偏高且超重的PCOS患者，利拉鲁肽比二甲双胍有更高的应用价值。

4促排卵治疗

4.1氯米芬

氯米芬为选择性雌激素受体拮抗剂，目前仍是临床上有效的一线促排卵药，但大约15%～40%的PCOS 患者存在氯米芬抵抗。由于其抗雌激素效应，会使子宫内膜变薄，宫颈粘液变少、稠厚，影响子宫内膜发育，不利于胚胎着床，故排卵率高，但妊娠率低。对于氯米芬抵抗患者，多采用二甲双胍联合氯米芬以提高排卵率和妊娠率。治疗周期为6～12个月，但长期使用氯米芬可潜在的增加患恶性和边缘性卵巢肿瘤的风险[18]。

4.2来曲唑

来曲唑为芳香化酶抑制剂，是诱导排卵的新药，能可逆性阻断雄激素向雌激素转化，降低大脑和外周雌激素水平，增加促性腺激素分泌，促进卵泡成熟，在改善子宫内膜容受性和单卵泡发育方面更有优势。Richard等[19]采用来曲唑和氯米芬分别对374和376名PCOS女性进行治疗，结果显示，来曲唑组的妊娠率和排卵率均高于氯米芬组(27.5% vs.19.1%、61.7% vs.48.3%)。有研究认为，对于氯米芬和来曲唑单独使用均抵抗的较严重PCOS患者，氯米芬和来曲唑联合治疗是省时又经济的一线药物治疗方法[20]。对于来曲唑的用药剂量和开始用药的时间，不同学者用法不同，Ghomian等[21]的研究表明，5 mg剂量，在月经周期第3～7天或第5～9天使用，两组的排卵率和妊娠率均显著提高，但两组之间没有明显差别。对于来曲唑的用药剂量、开始时间及用药天数，需要更多的研究来确定其最佳用法。

4.3其他

促性腺激素一般作为PCOS 患者促排卵的二线治疗，要求复查超声及相关激素指标，并且价格昂贵，使用时还应注意多胎妊娠及卵巢过度刺激综合征的风险。尿促性素主要用于有氯米芬抵抗的PCOS患者,可用小剂量缓增方案,减少卵巢过度刺激综合征的发生[1]。

5辅助治疗

近年来，抗氧化剂作为多囊卵巢综合征的辅助治疗成为焦点。研究显示PCOS患者肥胖和腹部肥胖、雄激素过多, 胰岛素抵抗等特点可加重氧化应激状态，PCOS女性的血清抗氧化剂含量和维他命D的水平偏低，而氧化应激状态和抗氧化剂减少可能导致这些女性增加患心血管疾病、胰岛素抵抗高血压和血脂异常的风险。已有研究显示抗氧化剂能够改善PCOS胰岛素抵抗及其他影响健康的状况[22]。但Garg等[23]研究显示，经过6个月的维他命D治疗与对照组的胰岛素敏感性和胰岛素抵抗参数没有明显差别。Thakker等[24]研究显示乙酰半胱氨酸组与安慰剂组的妊娠率和排卵率有明显差异，而月经、痤疮和多毛的改善，雄激素和胰岛素水平，实验组与安慰剂组没有明显差别。乙酰半胱氨酸对活产率的影响等其他临床结局需要更进一步和更长时间的观察来确定。抗氧化剂对PCOS的应用价值仍需进一步研究。

6结语

PCOS发病机制仍不明确，治疗多以对症为主，有雄激素相关症状和高雄激素血症者对其抗雄激素治疗，月经紊乱者，控制月经，有代谢异常者改善代谢状况，改善胰岛素抵抗，对于有生育要求者，多采用促排卵治疗。除药物治疗外，还有减重手术、经腹腔镜下卵巢打孔手术等外科疗法。总之如何更好的治疗PCOS，既需要临床医师不断的总结临床经验也需要学者们对PCOS的发病机制及病理生理学等有更深入的研究。

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Drug treatment progression of polycystic ovary syndrome

CAI Zhao-hui，LIU En-ling

(DepartmentofGynaecologyandObsterics,TangshanGongrenHospital,HebeiMedicalUniversity，Tangshan063000，China)

[Abstract]Polycystic ovary syndrome (PCOS) is one of the most common gynecologic endocrine diseases. It has been defined as chronic anovulation or oligoovulation with clinical or laboratory evidence of hyperandrogenism，and is often accompanied by endocrine abnormalities such as insulin resistance. Its onset generally occurs at the time of puberty. The cause of PCOS is unclear. At present, the drug treatment mainly aims at obesity，hyperandrogenism，insulin resistance and infertility. Drug treatment progression of polycystic ovary syndrome is reviewed in this paper.

[Key words]polycystic ovary syndrome；endocrine abnormalities；medical therapy

doi:综述10.11724/jdmu.2016.01.22

作者简介：蔡朝辉(1988-),女，河北唐山人，硕士研究生。E-mail：hebeiczh0504@163.com 通信作者：刘恩令，主任医师，教授。E-mail：enling111@sina.com

[中图分类号]R711.75

[文献标志码]A

文章编号：1671-7295(2016)01-0089-04

(收稿日期：2015-07-21；修回日期：2015-11-28)