子宫颈癌、人乳头瘤病毒及疫苗的研究进展

杨玲玲　庞淑兰

华北理工大学　河北唐山　063000



子宫颈癌、人乳头瘤病毒及疫苗的研究进展

杨玲玲庞淑兰

华北理工大学河北唐山063000

子宫颈癌人乳头瘤病毒人乳头瘤病毒疫苗

子宫颈癌是常见的恶性肿瘤，位居女性生殖系统恶性肿瘤死因谱的第1位。据估计，2008年全球宫颈癌新发病例52.98万，85%发生在发展中国家，死亡病例达25.51万人[1]。患病人群呈现年轻化趋势[2]。在西方发达国家，随着子宫颈癌二级预防-筛查的全面开展，子宫颈癌的发病率及死亡率明显下降。在社会经济状况较差的国家和地区，子宫颈癌常见且多为晚期患者，预后不良。

我国女性生殖系统死因谱与世界其他国家一样，宫颈癌死亡居首位。每年的新发病例约13.15万人，占全球新发病例的1/4。全球每年约有29万子宫颈癌患者死亡，我国占10%[3]。大量资料证实，人乳头瘤病毒(human papilloma viruses，HPV)持续感染是子宫颈癌高危因素。有99%以上的子宫颈癌HPV DNA检出阳性，其中大约有15种致癌型HPV[4]。

1　子宫颈癌的认知情况

子宫颈癌是能够通过筛查来降低病死率的恶性肿瘤之一。Leung 等[5]认为，普及宫颈癌相关知识，提高妇女对宫颈癌发病危险因素的认知，使其自觉参加宫颈癌筛查，是降低宫颈癌发病率和病死率，促进妇女健康的一项重点工作。

据国内相关文献报道，我国女性对宫颈癌相关知识有一定认识，但仍明显不足。对宫颈癌危险因素(如性生活混乱易患宫颈癌、有宫颈癌家族史及性生活时卫生状况差)知晓率为46.3%～74.80%[6,7]。国内多项调查显示，对HPV感染与宫颈癌关系的知晓率较低，如邯郸市某社区妇女的知晓率为15.6%[6]，深圳市社区妇女的知晓率为13.8%[8]，成都市社区妇女的知晓率为27.3%[9]，即使是文化程度较高的昆明市高校女教师的知晓率也只有48.1%[10]。本研究对象中有38.4%的人知晓HPV感染与宫颈癌有关。王晓清[6]研究结果显示，邯郸市某社区妇女对宫颈癌有较长癌前病变阶段的知晓率为28.40%，而唐雪莲等[8]对深圳市社区妇女调查发现，有67.72%的妇女知道宫颈癌有较长的癌前病变阶段。从上述研究结果来看，还需要继续加强对广大妇女宫颈癌相关知识的生殖健康教育，利用传统媒体、新媒体等手段普及宫颈癌相关知识，使广大妇女了解宫颈癌的防治知识，提高自我保健能力。

2　HPV及疫苗

2.1HPV的结构及分型HPV是一种最小的DNA病毒，呈球形，双链环状，无包膜，20面体立体对称结构，直径约为50～60nm。其基因组有9个开放读码框架，分为3个功能区，即早期转录区(E区)、晚期转录区(L区)和上游调控区(URR区)。E区有4500个碱基对，编码为E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8蛋白。E1在病毒开始复制中起关键作用；E2参与病毒DNA转录的反式激活；E3功能不清；E4与病毒成熟胞浆蛋白有关；E5与细胞转化有关；E6和E7主要与病毒细胞转化功能及致癌性有关。L区有2500个碱基对，编码主要衣壳蛋白(L1)和次要衣壳蛋白(L2)，衣壳蛋白与病毒的增殖有关。URR区有1000个碱基对，在该区有HPV基因组DNA的复制起点和HPV基因表达所必需的调控元件，调控病毒的转录与复制。

HPV有多种亚型，目前已发现的有200多种，根据致病能力的高低，将HPV分为低危型(LR-HPV)和高危型(HR-HPV)。LR-HPV主要引起良性性病如外生殖器疣，包括HPV6、HPV11、HPV40、HPV42、HPV43等。HR-HPV是子宫颈癌的主要致病因素，包括：HPV-16、HPV-18、HPV-31、HPV-33、HPV-35、HPV-39、HPV-45、HPV-51、HPV-52、HPV-56、HPV-58等，子宫颈癌中最常见的亚型是HPV-16和HPV-18[11]。

2.2HPV疫苗HPV感染与宫颈癌的关系已明确，持续性HR-HPV感染是宫颈癌发生的高危因素。目前，国内外对宫颈癌的防治研究重点在HPV疫苗的研发。根据免疫学原理，HPV疫苗可分为预防性疫苗及治疗性疫苗两类。

2.2.1预防性疫苗。根据HPV高危亚型，已经研制出HPV四价预防性疫苗和HPV二价预防性疫苗。美国于2006年第一个批准HPV四价重组疫苗Gardasil上市，该疫苗为预防性疫苗，主要预防HPV6、HPV11、HPV16、HPV18亚型感染[12]。目前，Gardasil疫苗已在全球120多个国家和地区获准上市，包括在中国香港，已获准注册成为处方药物。适用于9岁以上的人群。三期临床实验证明，该疫苗具有良好的安全性，能100%预防相关亚型引起的宫颈癌前病变，疫苗的保护期可以达到5年[13]，但该疫苗在我国国内还未获批准[14]。HPV二价疫苗Cervarix，包含来源于昆虫细胞表达系统的HPV16、HPV18两个型别的L1-VLP混合性疫苗，采用AS04佐剂(氢氧化铝加MPL)。一项由关于HPV 16、HPV18双价疫苗的双盲、多中心、随机、对照三期临床试验结果表明，该疫苗能预防HPV 16、HPV18相关的病毒感染，并能防止子宫颈上皮内瘤变Ⅰ～Ⅲ级病变发生。目前，该疫苗仅在澳大利亚获准用于45岁以下的女性[15]。

2.2.2治疗性疫苗。该疫苗主要是针对感染相关病变细胞中高水平的E6及E7蛋白而进行研制的。现有的治疗性疫苗研究常是以E6、E7蛋白为基础，有多种形式，包括病毒或是细菌载体的疫苗、多肽或蛋白疫苗及DNA疫苗等，诱发产生特异的针对癌蛋白细胞的免疫反应，阻止皮损的进一步发展，清除病灶甚至是恶性肿瘤。由于肿瘤免疫治疗的复杂性，目前尚无有效治疗性的HPV疫苗问世。

2.3对HPV及疫苗的认知。宫颈癌是目前已知病因的恶性肿瘤之一，世界各国对宫颈癌癌前病变和宫颈癌的防治包括一级预防和二级预防。一级预防是使用预防性HPV疫苗，二级预防是开展子宫颈癌的筛查。目前我国采取的预防措施是宫颈癌的筛查，即二级预防[16]。尽管国内还未开展HPV疫苗接种，但疫苗研制已经进入临床试验阶段，为上市推广使用做准备。故了解不同人群对HPV及HPV疫苗的认知现状，可以为今后一、二级预防联合防治宫颈癌癌前病变和宫颈癌提供依据。

国外有研究者发现宫颈癌和HPV感染等相关知识水平高低能直接影响人们对HPV疫苗的接种态度，对HPV及其疫苗的认知程度决定对宫颈癌的态度，并且影响疫苗接种行为[17，18]。国内学者对不同地区、不同人群HPV及疫苗的知晓率进行了调查，结果不尽相同。李娟[19]对大连市医务人员和政府工作人员关于HPV及疫苗的认知调查显示，其知晓率分别为88.8%、43.8%，而听说过HPV疫苗的分别为51.3%和27.5%。许丽娜等[19]对1666名华北地区女性的调查显示，只有19.87%听说过HPV，15.4%听说过HPV疫苗。大学生群体HPV及疫苗的知晓率为9.15%～72.5%和6.17%～65.9%[20～24]。

国外研究也显示，多数妇女对HPV的认知很差，约2/3的妇女不了解HPV及HPV与子宫颈癌前病变或子宫颈癌之间的关系以及其传播途径，尤其是那些低收入、低文化层次的边远地区女性[25]。有81%的英国女性不了解HPV[26]。一项来自印度、巴基斯坦、孟加拉、加勒比海、非洲及中国女性的横断面研究发现，少数民族女性对HPV 的认知态度(6%～18%)要明显低于白人女性(39%)[27]。

近年来，国内外有多项关于疫苗接种意愿的研究。荷兰的一项调查显示，有83%的少女和86%父母同意接种疫苗[28]。1 666名华北地区妇女中有1 278名(76.71%)愿意接种疫苗[20]。大连市医务人员愿意自己和女儿接种疫苗的比例较高，分别为81.3%和78.8%；政府工作人员此比例分别为73.85%和81.3%[19]。

2.4HR-HPV检测在宫颈病变中的应用Naucler等[29]研究发现，检测HR-HPV在女性子宫颈筛查中的意义有以下几个方面：子宫颈癌前病变的筛查；不典型鳞状细胞(ASC)的分流；对阴道镜下或组织活检阴性者的随访；对宫颈上皮内瘤变(CIN)患者进行治疗后的预测。

2.4.1HR-HPV检测在子宫颈癌前病变筛查中的应用。随着人们对HPV和子宫颈癌关系的深入了解，HPV检测在宫颈病变筛查中的作用日益受到重视。HR-HPV检测是直接针对病因的检查，优于传统的细胞学检查，可以对细胞学正常或轻度异常者的未来有预警作用。刘露晖[30]等检测子宫颈癌癌前病变(CINⅠ-Ⅲ)患者HR-HPV感染情况，结果发现CINⅠ～Ⅲ患者 HR-HPV感染率显著高于正常对照组。张艳青[31]和才宽[32]的研究得到同样结论。目前HR-HPV检测可同时检测出13种HR-HPV(16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59和68型)，并可同时检测HPV- DNA的载量。有研究发现，以病检≥CINⅡ为阳性，HR-HPV DNA检测提高了敏感性及特异性，阴性预测值可达99.9%[33]。有学者提出HPV检测可作为子宫颈癌初筛手段，筛查高危人群，将子宫颈HPV的检测纳入子宫颈癌的筛查方案中可降低假阴性率[34]。

英国Cuzick等[35]观察了欧洲和北美6万余名妇女子宫颈HPV检测的敏感性较子宫颈细胞学检查高，但是特异性低。在HPV感染的女性中，最终发展成浸润癌者比例低于5%[36]。所以说子宫颈HPV检测联合细胞学检查是高效的子宫颈癌筛查方法，避免了细胞学假阴性时延误患者的治疗时机。美国及欧洲的疾病控制中心和预防机构强烈呼吁，从明确诊断、经济条件及患者的心理接受程度等方面，在子宫颈癌筛查中应常规开展HPV病毒检测，而与子宫颈细胞学检查相结合可用于有暂时性HPV感染可能的30岁以上女性，是目前为止最优化的选择。

2.4.2ASC的分流及管理。ASC是指形态改变较良性反应性改变明显，但在数量和程度上又不足以诊断为鳞状上皮内病变的一组阴道、子宫颈的细胞学病理改变。其包括原因不明的不典型鳞状细胞(ASCUS)和不除外上皮内高度病变的不典型鳞状细胞(ASCUS-H)。ASC范围内的细胞病理变化可以是极度的良性反应性改变，也可以是微小的鳞状上皮内病变(low grade intraepithelial lesion, LSIL)，亦有可能是现有标本和形态学不能反应的鳞状上皮内高度病变(high grade intraepithelial lesion,HSIL)。国外学者[37]在2006年研究发现，薄层液基细胞学(thin liquid cytology test, TCT)提示ASC者HR-HPV感染率为79.3%(69/87)；无HR-HPV感染者发生高度子宫颈癌前病变(CINⅡ-Ⅲ)的比例为5.9%，而HR-HPV感染者发生(CINⅡ-Ⅲ)的比例为38.0%，两者比较有明显差异。国外统计发现，子宫颈细胞学检测ASC中有0.1%～0.2%为浸润癌；细胞学检测为不典型腺上皮(AGC)者有9%～38%为CINⅡ～Ⅲ或癌，3%～17%为浸润癌[36]。使用HR-HPV DNA筛查，CINⅡ以上为阳性，对于ASCUS、LISIL者联合HPV检测较单一细胞学检测可提高25%(15%～36%)的敏感性[34]。

因此，如果根据HPV DNA检测结果对ASC患者进行分类管理，对HPV DNA检测为阳性的ASC者行阴道镜检查，必要时行宫颈活检；对HPV DNA检测为阴性的ASC者进行严密随诊，既可使子宫颈高度病变得到及时的诊断治疗，避免漏诊，又可给患者及临床医生减轻负担。

2.4.3对宫颈病变者进行随访监测。宫颈HR-HPV持续感染与CINⅡ-Ⅲ和HSIL密切相关。对CIN患者的干预性阻断是有效降低子宫颈癌发病率的关键。在对CIN患者的预防和治疗中，HPV DNA的载量检测非常重要。有研究认为，检测HR-HPV DNA载量在预测治疗效果方面敏感性高，用子宫颈切缘情况预测病变是否残留或病变是否持续的方法并不完全可靠，治疗后HR-HPV感染持续者是术后复发的高危人群[38]。因此，术后随访HR-HPV DNA载量非常必要。有丹麦学者对8656名22～23岁年轻女性和1 578名40～50岁中老年女性进行随访发现，细胞学检测正常而HPV阳性者在随后5年内有17.7%的年轻女性和24.5%的中老年女性会出现细胞学检测异常，在随后10年内有13.6%的年轻女性和21.2%的中老年女性会有CINⅢ和子宫颈癌的风险，发生CINⅢ的年轻女性风险为18%，而中老年女性则增加到20%[39]。该结果提示，检测HPV DNA载量对单一的HPV阳性而细胞学检测阴性者可预测发生高级别CIN的风险。动态观察HR-HPV DNA载量的变化有助于预测病变的转归。有学者通过聚合酶链式反应(PCR)检测方法动态观察病例组与对照组初始感染HR-HPV DNA的载量差异无统计学意义，CINⅡ及CINⅢ的患者体内HR-HPV DNA载量随病变进展呈明显上升趋势，而阴性患者体内的HR-HPV DNA载量则表现为下降趋势[40]。因此，通过随访检测HR-HPV DNA载量在监测及评估临床治疗的有效性方面具有较高的应用价值。

3　HPV阳性的临床意义

HPV检测阳性只能说明是一种感染，而不是一种疾病，更不能说一定就会发生子宫颈癌，因此，对HPV感染的忽视与过分恐惧均不适宜。使用子宫颈癌HR-HPV DNA载量联合细胞学检查、阴道镜下取子宫颈活组织病检，将有效地提高子宫颈癌筛查的敏感性及特异性；正确分流ASC，避免ASC过度诊断和治疗，可及早发现子宫颈癌前病变，为ASC患者提供最佳的治疗方案。在宫颈病变治疗后的随访中，可通过HPV DNA载量监测治疗效果，有针对性地对随访过程中HPV持续阳性、细胞学检测异常者进行阴道镜检查，必要时进行组织活检，以防止发生复发病例的遗漏。分析治疗前后HPV DNA载量的变化规律，可以更科学地指导临床治疗、随访及监测疾病的预后。

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(2016-04-18收稿)(库雪飞编辑)

杨玲玲(1979-)，女，在读研究生，主治医师。研究方向:妇女保健。

庞淑兰。

R 713.4

A

2095-2694(2016)04-326-06