无功能垂体大腺瘤诊疗进展

吕传奇，廉治刚，董 斌，赵永顺，白景阳，陈正昊，李 俊

(大连医科大学附属第一医院 神经外科，辽宁 大连 116011)

综 述 doi:10.11724/jdmu.2016.06.22

无功能垂体大腺瘤诊疗进展

吕传奇，廉治刚，董 斌，赵永顺，白景阳，陈正昊，李 俊

(大连医科大学附属第一医院 神经外科，辽宁 大连 116011)

垂体无功能腺瘤缺乏典型的临床症状，在临床中很难及时发现，往往因为巨大的垂体腺瘤出现压迫和侵袭症状而被临床医生诊断。无功能垂体大腺瘤的治疗首选手术治疗，根据腺瘤的解剖部位及影像学检查结果，选择最佳的手术方式。由于手术难度大，全切率低，复发率高，通常需要术后辅助相关药物和放射治疗，以期达到最佳治疗效果。本文对无功能垂体大腺瘤的诊断和治疗进展进行综述。

无功能；垂体大腺瘤；诊断；手术治疗

垂体瘤属于颅脑常见的肿瘤之一，随着科学技术的发展与应用，医学的诊断水平得到了前所未有的提高，人们对于自己的身体健康意识逐年提高，越来越多的垂体瘤患者被发现，在尸体解剖中约占10%，发病率占颅脑肿瘤的10%左右。根据肿瘤是否影响激素的分泌水平分为功能性以及非功能垂体腺瘤。根据肿瘤的大小分为垂体微腺瘤(肿瘤直径<1 cm)、垂体大腺瘤(肿瘤直径位于1～4 cm之间)、垂体巨大腺瘤(直径≥4 cm)。而侵袭性和非侵袭性是根据肿瘤的生物学行为进行分类[1-2]。所以，无功能垂体大腺瘤，是指临床中未表现出激素相关的症状，血清中激素水平处于正常或低于正常水平的直径>1 cm的垂体腺瘤。本文针对临床中这一类型肿瘤的诊断和治疗进行了相关研究和分析，综述如下。

1 无功能垂体大腺瘤的诊断

1.1 临床症状(占位效应)

由于无功能垂体腺瘤无法体现出激素相关症候群，缺乏明显的相关临床症状，当肿瘤继续生长为大或巨大垂体瘤时，会压迫垂体周围的神经组织，引起相关症状，如视力视野的改变、垂体功能低下等等。由于垂体的特殊解剖结构，巨大的垂体腺瘤会出现占位效应，产生神经功能障碍[3]。(1)垂体大腺瘤的典型视力视野障碍时双颞侧偏盲，原因是视交叉受压，也会出现其他视力视野的改变，如视力减退、不同象限的偏盲[4]。(2)垂体下丘脑功能低下：下丘脑位于垂体后方约10 mm，当垂体柄和下丘脑受到肿瘤的压迫后，出现生理功能障碍，功能低下，出现尿崩症。而精神症状通常是由于肿瘤侵袭到周围的颞叶，也可能出现嗅觉的改变，皮层异常放电可引起癫痫症状。(3)头痛头晕，主要是由于硬膜及鞍隔受压引起，严重时可侵袭到颅底硬膜和三叉神经，引起颞额部及眼眶周围疼痛，呈间断性。如果肿瘤向第三脑室扩大生长，堵塞脑室通路，引起脑积水，颅内压增高，头部出现剧烈的胀痛感。研究发现，硬膜会随着生长激素的大量释放而增生，形成牵拉，导致颅脑顽固性持续性疼痛。(4)当肿瘤侵袭到海绵窦的时候，可累及到Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ颅神经，出现相应神经的麻痹症状。压迫或侵袭包裹颅内动脉，出现脑血管疾病，肢体肌力、感觉异常、语言障碍等等。更大的垂体腺瘤可压迫脑干等中颅窝神经组织，出现交叉性麻痹，昏迷等典型的脑干症状。(5)肿瘤卒中：无论垂体大腺瘤还是微腺瘤，都会引起卒中，发病时出现恶心呕吐，头痛头晕，甚至昏迷。

1.2 影像学诊断

诊断主要依据CT和MRI，可见鞍区占位性病变，呈现出延迟均匀的强化病灶，肿瘤位于蝶鞍内呈球形，垂体柄出现偏移，抬高鞍隔，骨质受到压迫吸收破坏等，如肿瘤出现侵袭，在MRI中主要表现出肿瘤侵及鼻窦鼻腔、额颞叶、海绵窦以及硬膜或蛛网膜下腔。临床应用中，主要根据Hardy两型五级标准对肿瘤进行分级。两型包括局限性和侵袭性。其中一级(微腺瘤)和零级(直径<4 cm的腺瘤无法在CT中发现诊断)属于局限性，而二级(肿瘤直径>1 cm且形成扩大不对称的蝶鞍区)、三级(肿瘤直径>2 cm且出现被侵蚀的鞍底骨质现象)和四级(肿瘤直径>4 cm且出现肿瘤弥漫性的侵袭周围组织)属于侵袭型。根据肿瘤相对于海绵窦的位置，采用Knosp标准将垂体瘤分为5级[5-7]。

1.3 分子生物诊断

主要针对于侵袭性无功能大腺瘤：(1)PTTG(垂体腺瘤转化基因)：PTTG可在具有较高侵袭性肿瘤中高表达，证明对于侵袭肿瘤的发生发展具有相关性，目前基础研究发现在消化道、甲状腺、垂体侵袭性肿瘤中存在。多数研究者认为，PTTG促进垂体瘤的发生发展与微血管的形成有关[8-9]。(2)nm 23基因：属于抑癌基因，能够通过阻断G蛋白介导的生长信号的传导途径，抑制肿瘤的生长，降低肿瘤的转移和侵袭能力，有报道显示，nm 23基因在非侵袭性垂体腺瘤中表达降低，也可预测肿瘤预后[10]。(3)Survivin基因：通过抑制调亡相关基因caspase-3以及caspase-7的生物学活性产生作用，在侵袭性垂体大腺瘤中高表达[11]。(4)研究发现Gal-3基因、HMGA、MMp-2等也与垂体大腺瘤的发生相关[12-14]。总之，因为无功能垂体大腺瘤的侵袭性往往较高，所以分子生物指标可以作为较早期的垂体大腺瘤的筛查依据。

2 无功能垂体大腺瘤的治疗

2.1 手术治疗

包括经颅手术和经蝶入路手术，辅助相关新型设备技术。

2.1.1 经颅手术：适用于：(1)大腺瘤因鞍隔形成束腰样改变，严重压迫视交叉，且肿瘤大部位于鞍上。(2)肿瘤位于颅中窝的部分大于位于鞍内的大小。(3)如果鞍内存在其他肿瘤，需要经颅手术单次全切。(4)经蝶手术无法实现肿瘤切除的。经颅手术包括传统手术和新型开发术式两种。传统手术方式：(1)颞叶入路：无功能垂体大腺瘤向鞍旁发展，或者肿瘤向视交叉后方生长，占大部分。(2)额叶入路：传统手术方式常用，巨大腺瘤主体部分向鞍上生长，严重压迫视交叉产生视力障碍，此入路能够使临床医师开阔手术视野。(3)蝶骨翼入路：适用于侵袭海绵窦或者视交叉后方发展的大腺瘤，此术式需要术者具备完善的颅底解剖知识，否侧容易出现术后并发症，如动静脉损伤，视神经损伤等等。新型手术方式主要是在手术方式和手术入路基础上进行改良，包括：(1)额下硬膜外入路：适用于巨大垂体腺瘤向鼻窦和斜坡生长，能够术中暴露颅底的中部区域。(2)眶额和额蝶联合入路：手术中视野开阔，但是如果肿瘤不是巨大型尽量不要进行此种手术，手术创伤极大，术后出现颅内感染、脑脊液漏等并发症。(3)海绵窦硬膜外联合入路：在经额手术切除肿瘤或者经蝶入路后，巨大垂体瘤复发，可采用此术式，Dolenc于1997年首次开展，术中肿瘤确切率高并发症出现概率低。(4)改良冠状开口入路：适用于具有侵袭性的巨大垂体腺瘤。(5)翼点改良入路：相比于经额入路，其优势在于距离肿瘤病灶近，术中术野暴露清晰开阔，利于术者操作显微镜，可避免嗅神经、神交叉的损伤，利于彻底切除肿瘤，适用于视交叉前置型巨大垂体腺瘤。所以，临床中需要根据大腺瘤的生长方式与肿瘤侵袭的位置选择合适的手术路径，达到事半功倍的效果。

2.1.2 经蝶入路垂体大腺瘤切除术[14-15]：相比于传统的经颅手术，创伤小，恢复快，并发症少，得到临床广泛认可与应用。适用于：(1)虽向鞍上发展但不成束腰样的垂体大腺瘤，影像学显示出肿瘤并未向鞍旁侵袭性生长，且肿瘤的质地可通过影像学术前估计，松软者最佳。(2)垂体大腺瘤向窦内生长，伴有脑脊液漏的患者。(3)垂体大腺瘤位于视交叉前方，肿瘤卒中不伴有颅内出血或SAH者。(4)不能耐受经颅手术者。其中经鼻前庭-鼻中隔-蝶窦入路相比于其他传统的经蝶入路手术，优势明显，大大降低了手术时间和手术创面，减少了感染几率，适用于垂体大腺瘤无明显向周围侵袭，术野要求低的患者。随着医学技术的不断进步，临床医师对经蝶手术入路方式进行了改进。通过切除蝶窦上部的筛骨，充分显露出海绵窦和鞍上区，暴露位于此区的垂体大腺瘤，大大拓展了传统经蝶术式的局限性，降低了经颅手术切除海绵窦及鞍上区的垂体大腺瘤风险，安全且损伤小。随着医疗器械的发展，经蝶入路通过内镜技术的辅助，为术中全切垂体大腺瘤锦上添花，相比于传统显微镜经鼻蝶窦入路，利用天然的生理通道，无需损伤鼻黏膜，术中将少了牵开器的使用，术后不用填塞纱条，减少患者的痛苦，提高生活质量。最主要的优点是内镜能够看到显微镜无法触及的地方，利于肿瘤全切。

2.1.3 神经内镜技术辅助技术：在尽量保证蝶窦入路和经颅手术安全副损伤小的基础上，应用神经内镜技术，能够适时的、准确的评估手术进展及肿瘤的术中情况[16-18]。随诊显微外科的发展，神经内镜技术得到普及，发展迅速，其优点为：减少因术野的障碍因素导致鼻黏膜、鼻中隔的损害，避免术后嗅觉的改变；术中，对于肿瘤周围的神经解剖结构适时的观察，减少术后并发症，肿瘤全切；创伤小，术后患者恢复迅速。但是，制约其发展的因素为：目前临床中各级医院缺乏专业的内镜操作技术人才，专业的培训机构不完善。

无功能垂体大腺瘤的治疗首选手术治疗，根据垂体大腺瘤的解剖部位及影像学的检查结果，为每一位患者制定个体化治疗方案，选择最佳的手术方式，采用现代手术器械显微镜、内镜等，以损伤小的代价可换取最佳的治疗效果。

2.2 药物治疗

(1)DA(多巴胺受体激动剂)：常用的多巴胺受体激动剂包括溴隐亭、喹高利特、卡麦角林等，可能的机制是多巴胺受体的五个亚型之一D2R能够抑制G蛋白的生物学作用，cAMP聚集不能，研究发现D2R在无功能腺瘤中的表达高，有学者应用卡麦角林治疗13例垂体大腺瘤，1年后发现有7例患者的肿瘤的体积缩小至少10%，9例视力视野障碍的患者中有2例得到改善，而且在治疗期间，并未发现药物的副作用。同样，应用卡麦角林也得到相似的效果[19]。喹高利特属于新型DA药物，Colao A等[20]应用喹高利特治疗10例无功能垂体大腺瘤，1年后泌乳素全部下降，2例肿瘤体积缩小。Nobds等[21]利用5年时间对10例无功能垂体大腺瘤应用CV，激素水平下降明显。更多的临床试验显示，随着DA类药物的使用时间的延长，肿瘤体积缩小的可能性越大。(2)SSA(生长抑素类似物)：无功能腺瘤的细胞膜上存在生长抑素受体，类似于生长激素型垂体腺瘤，短效药物奥曲肽和长效药物兰乐肽为代表，药物通过结合受体，抑制腺苷酸环化酶的生物学功能，达到期望的治疗效果，降低IGF-1和血清中GH激素水平，抑制肿瘤的生长，甚至缩小肿瘤的体积。同溴隐亭药物不用，术前应用此类药物能够让肿瘤软化，术中切除肿瘤容易，减少手术中出血的风险。对于存在手术禁忌证的患者，可口服这类药物，对于生长激素腺瘤引起的头痛，此类药物也有一定的疗效[22]。(3)生长抑素-多巴胺的嵌合配体：近年来此种类型药物得到了临床及基础的关注，二者相互协同，共同发挥作用，FlorioT等[23]应用嵌合分子BIM-23A760、CAB、OCT作用于无功能型垂体瘤原代细胞，抑制细胞增殖。(4)替莫唑胺：主要运用在胶质瘤患者的治疗中，近年来，越来越多的学者尝试运用替莫唑胺治疗垂体瘤，具有一定的临床效果。替莫唑胺的作用机制主要是DNA甲基化，研究证明，侵袭性垂体通过替莫唑胺的治疗，可以缩小肿瘤的体积，减低激素水平，减少肿瘤复发率。对于侵袭性无功能垂体大腺瘤具有治疗价值[24]。(5)其他药物：依维莫司具有一定的抗肿瘤作用，目前只在大鼠垂体瘤模型以及基础细胞实验中得到验证，能够抑制垂体瘤细胞的生长，可能的机制是降低下游靶点P70S6K的磷酸化水平。纳巴霉素与依维莫司同类，也具有抑制肿瘤发生的作用[25]。IFN(干扰素)能够抑制细胞的增生分化，有研究通过IFN作用于垂体瘤细胞系，发现具有抑制肿瘤生长的功能，可能的机制是调剂激素轴的作用，影响内分泌激素的分泌，作用于肿瘤。(6)联合应用上述药物，相互协同，产生更强的抑制肿瘤生长的作用。

2.3 放射治疗

通常在大腺瘤或者是侵袭性大腺瘤，术中残留，术后需要放射辅助治疗。目前单纯的放射治疗，是指立体定向放射治疗(X-刀,γ-刀)，前提是肿瘤定位准确，控制放射剂量，否则出现垂体功能的损伤以及垂体周围神经组织的损伤，并发症难以治疗。远期并发症包括脑坏死和继发颅内肿瘤[26]。

综上所述，无功能的垂体大腺瘤治疗需要患者和临床医师共同努力，早期诊断，早期预防，早期治疗。对于手术治疗的患者，选择合适的手术方式，结合先进的显微外科手术技术及仪器，尽量术中全切，侵袭性无功能垂体大腺瘤因很难做到手术全切，且复发率高，所以需要术后辅助相关药物和放射治疗技术，以期达到最佳治疗效果。对于无功能性垂体大腺瘤，多数学者主张采用包括手术、放疗、药物治疗在内的综合治疗措施。相信随着医疗水平及基础研究的发展，无功能垂体大腺瘤会得到更好的治疗前景。

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Progress in diagnosis and treatment of non-functioning pituitary macroadenoma

LV Chuan-qi, LIAN Zhi-gang, DONG Bin, ZHAO Yong-shun, BAI Jing-yang, CHEN Zheng-hao, LI Jun

(DepartmentofNeurosurgery,theFirstAffiliatedHospitalofDalianMedicalUniversity,Dalian116011,China)

It’s difficult for early diagnosis of non-functioning pituitary adenoma clinically because of lacking of typical clinical symptoms. They are usually detected only when symptoms associated with compression and invasion appear. At present, surgery is the first-line treatment for non-functioning pituitary macroadenoma. It has been shown that appropriate surgical approach combined with advanced microscopic surgery technology and instruments contributes to total resection of tumors, and patients with invasive non-functional pituitary large adenoma need adjuvant chemotherapy and postoperative radiotherapy due to high recurrence rate and difficulty of total removal. In this paper, we will review the diagnosis and treatment of non-functioning pituitary macroadenoma.

non-functioning；pituitary macroadenoma；diagnosis；surgical treatment

吕传奇(1987-)，男，黑龙江大庆人，硕士研究生。E-mail：809958843@qq.com

李 俊，医师。E-mail：pulandianlijun_2007@126.com

R651.1+3

A

1671-7295(2016)06-0611-05

吕传奇，廉治刚，董斌，等.无功能垂体大腺瘤诊疗进展[J].大连医科大学学报，2016,38(6)：611-615.

2016-04-27；

2016-10-24)