甲氨蝶呤治疗小儿白血病发生排泄延迟的影响因素分析

聂艳霞 张志彪 任小晶 刘小洁 段菲菲

甲氨蝶呤治疗小儿白血病发生排泄延迟的影响因素分析

聂艳霞 张志彪 任小晶 刘小洁 段菲菲

目的研究甲氨蝶呤治疗小儿白血病发生排泄延迟的影响因素。方法30例小儿白血病患儿,分为正常排泄组(25例)及延迟排泄组(5例)。回顾性分析其病历资料,探讨其影响因素。结果给药后正常排泄组1、12、24 及48 h后血药浓度均显著低于延迟排泄组,差异均具有统计学意义(P＜0.05)。甲氨蝶呤治疗后排泄延迟发生率为16.67%。＜3岁和给药剂量大的患儿发生排泄延迟率显著多于其他患儿,差异具有统计学意义(P＜0.05)。伴有呕吐、饮食量下降及高危患儿发生排泄延迟率显著多于无呕吐、饮食量正常及标危患儿,差异具有统计学意义(P＜0.05)。排泄延迟发生率与患儿年龄、疾病危险度、饮食量、是否呕吐具有显著相关性(P＜0.05)。结论饮食量、呕吐、给药剂量、疾病危险度及患儿年龄是影响甲氨蝶呤治疗小儿白血病后排泄延迟发生率的重要因素。临床治疗时应充分考虑各种危险因素,降低排泄延迟发生风险。

小儿白血病；甲氨蝶呤；排泄延迟；影响因素

白血病是血液系统恶性克隆性疾病,是小儿最常见的恶性肿瘤,其发病率仍有逐年上升的趋势［1］。目前,通过甲氨蝶呤化疗治疗小儿白血病已成为临床共识,但大量资料显示［2］,化疗以后有超过10%的患儿会发生排泄延迟,虽可通过四氢叶酸钙解救,但最终仍可能发生肝肾功能损害等不良反应。回顾性分析近年本院就诊的30例小儿白血病患儿病历资料,分析其影响因素,现将结果介绍如下,供临床参考。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2007年10月～2014年10月本院就诊的30例小儿白血病患儿作为研究对象,其中5例患儿治疗后发生口腔溃疡,食管、胃肠道黏膜损害,白细胞不同程度下降及肝肾功能不全,经血药浓度检测判定为排泄延迟。5例患儿中男3例,女2例；标危4例,高危1例；年龄1～12岁,平均年龄(7.4±4.1)岁,共行甲氨蝶呤治疗60例次(延迟排泄组)。未发生排泄延迟25例,其中男12例,女13例；标危19例,高危6例；年龄1～11岁,平均年龄(7.2±4.0)岁,共行甲氨蝶呤治疗300例次(正常排泄组)。所有患儿一般资料完整,此次研究均取得患儿家属同意。两组患儿性别、年龄及疾病危重程度等一般资料比较,差异无统计学意义(P＞0.05),具有可比性。

1.2方法 采用CCLG-ALL治疗方案,标危患儿：3 g/m2,首剂1/5量(最大量≤500 mg)1 h静脉泵入,余量在6 h内均匀持续泵入。高危患儿：5 g/m2,首剂1/5量(最大量≤500 mg),余量在23 h均匀持续泵入。每次化疗间隔2周,共治疗12次。四氢叶酸钙解救方法：在患儿首次用药24 h后开始,首剂标危患儿：15 mg/m2,高危患儿：30 mg/m2。以后15 mg/m2,隔6 h肌内注射1次,至血药浓度低至＜0.1 μmol/L止。

1.3观察指标 分析小儿性别、年龄、用药剂量和方式及个体差异对治疗后发生排泄延迟的影响,观察正常排泄组与延迟排泄组血药浓度不同时间点血药浓度。观察不同因素与患儿发生排泄延迟的相关性。

1.4统计学方法 选用SPSS19.0统计学软件对数据进行统计分析。计量资料以均数±标准差(±s)表示,采用t检验；采用相关分析；计数资料以率(%)表示,采用χ2检验。P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1正常排泄组与延迟排泄组血药浓度比较 给药后正常排泄组1、12、24 及48 h后血药浓度均显著低于延迟排泄组,差异均具有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

2.2患儿个体差异与排泄延迟相关性分析 甲氨蝶呤治疗后排泄延迟发生率为16.67%。＜3岁和给药剂量大的患儿发生排泄延迟率显著多于其他患儿,差异具有统计学意义(P＜0.05)。伴有呕吐、饮食量下降及高危患儿发生排泄延迟率显著多于无呕吐、饮食量正常及标危患儿,差异具有统计学意义(P＜0.05)。排泄延迟发生率与患儿年龄、疾病危险度、饮食量、是否呕吐具有显著相关性(P＜0.05)。见表1。

表1 两组患儿给药后血药浓度比较(±s,μmol/L)

表1 两组患儿给药后血药浓度比较(±s,μmol/L)

注：与延迟排泄组比较,P＜0.05

组别 例次 服药1 h后 服药12 h后 服药24 h后 服药48 h后正常排泄组 300 108.21±30.44 61.07±20.06 3.24±1.05 0.27±0.13延迟排泄组 60 123.57±36.81 88.21±27.78 7.06±2.04 0.83±0.39 t 3.44 8.92 21.31 20.00 P＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

表2 患儿个体差异与排泄延迟相关性分析［n(%)］

3 讨论

本研究中,患儿性别和是否伴有发热对患儿排泄延迟发生率关系不大,而与患儿年龄有显著相关性,这可能与药动学有关。甲氨蝶呤主要通过肾脏排泄,部分经肝细胞转化为谷氨酸盐［3］,婴幼儿较学龄前期和学龄期儿童肝肾功能未发育完全,代谢能力较差,清除率低,这可能是导致婴幼儿排泄延迟例次显著多于其他儿童的主要原因。

本研究还显示,饮食量、呕吐及小儿白血病危险度与患儿发生排泄延迟具有显著相关性(P＜0.05)。饮食量正常者发生排泄延迟率显著少于饮食量下降者,考虑这可能与食物对药物吸收代谢的影响作用有关。食物中的蛋白质、维生素及金属离子等其他微量元素可直接促进肝脏代谢。另外,进食后胃肠道酸碱度的改变,胃酸、胆汁及胰液的大量分泌为甲氨蝶呤溶出和吸收提供了良好的外界环境。此外,还有学者指出［4,5］,进食后血流量的增加也可提高药物的生物利用度。但也有资料显示高脂肪食物对药物的吸收代谢具有抑制作用［6］。频繁呕吐严重影响了水分和药物吸收,水分的缺失影响药物代谢,甚至可能导致药物在肝肾等组织中贮存聚集。此外,甲氨蝶呤杀灭肿瘤细胞的同时,也可能对胃肠道正常菌群造成影响,引起胃肠道菌群失调,诱发呕吐,形成恶性循环。危险度高的患儿临床用药剂量较大,这可能与用药剂量增加加重了肝肾代谢负担有关。另外,本研究发现,多数患儿伴有发热症状,但有无发热对发生排泄延迟关系不大,考虑这可能是因此次研究对象发热均为一般性感染发热所致。而对于严重高热患儿是否会影响药物代谢有待进一步研究。

综上所述,运用甲氨蝶呤化疗治疗小儿白血病时可发生排泄延迟,排泄延迟的发生与给药剂量、患儿年龄、饮食量、疾病危险度及是否伴有呕吐具有显著相关性。对于运用甲氨蝶呤化疗的白血病患儿,应严密监控治疗期间患儿的饮食情况和其他伴随症状,防止排泄延迟发生,损伤肝肾功能,诱发其他并发症。

［1］顾敏,李爽,郝良纯,等.大剂量甲氨蝶呤治疗儿童急性淋巴细胞白血病的血药浓度及影响因素分析.中国医科大学学报,2013,42(6):566-569.

［2］王春立,吴心怡,李慧君,等.大剂量甲氨蝶呤治疗儿童急性淋巴细胞白血病延迟排泄的发生率及风险因素分析.护理研究,2014,13(32):4074-4077.

［3］汪靖,张利华,金润铭,等.大剂量甲氨蝶呤治疗儿童急性淋巴细胞白血病的临床分析.中国医药,2014,9(3):397-399.

［4］段彦龙,张永红,石慧文,等.儿童急性白血病应用大剂量甲氨蝶呤严重并发症3例临床分析及文献复习.中国小儿血液与肿瘤杂志,2013,18(6):277-281.

［5］李辉,刘爱国.大剂量甲氨蝶呤治疗儿童白血病血药浓度与疗效及安全性的相关性.医药导报,2013,32(5):605-608.

［6］魏盈盈,焦溦溦,程思,等.大剂量甲氨蝶呤治疗儿童急性淋巴细胞白血病的血药浓度与不良反应的相关性.中国医院药学杂志,2014,34(22):1915-1918.

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2016.06.096

2015-11-18］

455000 河南省安阳市人民医院血液科