恩替卡韦治疗HBeAg阳性慢性重度乙型肝炎临床疗效观察

曹晓青

·论著·

恩替卡韦治疗HBeAg阳性慢性重度乙型肝炎临床疗效观察

曹晓青

目的探讨恩替卡韦(ETV)治疗乙型肝炎e抗原(HBeAg)阳性慢性重度乙型肝炎的临床疗效。方法140例HBeAg阳性慢性重度乙型肝炎患者,随机分为研究组与对照组,每组70例。对照组患者应用拉米夫定(LAM)治疗,研究组予以恩替卡韦治疗。分析对比两组患者丙氨酸转氨酶(ALT)复常、HBeAg转阴、乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸(HBV-DNA)转阴情况。结果研究组患者HBeAg转阴、HBV-DNA转阴、ALT复常情况均优于对照组,对比差异均有统计学意义(P＜0.05)。结论恩替卡韦治疗HBeAg阳性慢性重度乙型肝炎效果明显,值得临床应用。

慢性重度乙型肝炎；乙型肝炎e抗原阳性；恩替卡韦

乙型肝炎病毒(HBV)感染若未得到及时有效治疗,极易发展成肝硬化、肝脏衰竭,有的还会对患者生命造成严重威胁。经多年研究显示,乙型肝炎病毒活动性复制是导致肝脏损伤及出现疾病的一个主要原因,所以对慢性乙型肝炎进行治疗时的整体目标为：最大程度对HBV形成长期抑制或完全清除,缓解肝细胞炎症坏死及肝纤维化,使得疾病进展得到有效延缓或完全阻止,降低和避免肝脏失代偿、肝硬化等并发症出现,由此可以明显提高患者生活质量,增加生存时间。恩替卡韦作为一种环戊酰鸟苷类似物,在慢性乙型肝炎患者的治疗中得到广泛应用,对HBV 复制形成抑制作用,延迟病情进展,对患者生活质量具有明显改善作用［1］。本文选取70例HBeAg阳性慢性重度乙型肝炎患者,经恩替卡韦治疗效果明显,现报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取本院2012年9月～2014年9月140例HBeAg阳性慢性重度乙型肝炎患者,随机分为研究组与对照组,每组70例。研究组中男52例,女18例；年龄23～64岁,平均年龄(42.58±9.26)岁；病程4～13年,平均病程(6.52±1.31)年。对照组中男51例,女19例；年龄25～63岁,平均年龄(40.82±8.54)岁；病程3～12年,平均病程(5.92±1.28)年。两组患者性别、年龄、病程等一般资料比较差异均无统计学意义(P＞0.05),具有可比性。

1.2临床诊断慢性乙型肝炎标准［2］①患者存在乙型肝炎或乙型肝炎表面抗原(HBsAg)阳性既往史,病程＞6个月；②临床中依然有肝炎症状及出现肝功能异常现象的病毒标志显示阳性；③HBV-DNA 复制≥104copies/ml,病理组织学出现变化者。患者出现以上1项或几项时均可判定为慢性乙型肝炎。有的患者并无将其确定的发病时间表述,可依照情况对其实施影像学、病理学检查,有肝功能受到损害情况发生时,符合慢性肝炎病变诊断标准者也可对其进行诊断。

1.3排除标准［3］①动物实验或非随机对照试验；②年龄＜16周岁；③合并出现人类免疫缺陷病毒(HIV)及其他类型肝炎症状；④其他原因导致的肝炎症状,包括药物性肝炎疾病、酒精性肝炎症状等；⑤接受本研究前6个月经干扰素及其他核苷类似物抗病毒进行治疗的患者；⑥已发展成肝硬化失代偿期、肝衰竭或肝癌者；⑦治疗过程中实施人工肝治疗者。

1.4方法 两组患者均采取慢性重度乙型肝炎的常规对症疗法,主要有辅酶Q10治疗、补充维生素治疗、肌酐类药物治疗等。研究组患者应用恩替卡韦进行治疗,口服剂量0.5 mg/d。对照组应用拉米夫定进行治疗,口服剂量100 mg/d。每组患者治疗均持续48周。

1.5观察指标 两组患者每隔12周均检测各项临床指标,主要有：HBV血清标记物(采用免疫荧光法)、HBVDNA(采用荧光定量PCR法,下限500 copies/ml)、肝功能指标ALT(应用全自动生化分析仪检测)［2］。

1.6统计学方法 采用SPSS17.0统计学软件对研究数据进行统计分析。计量资料以均数±标准差(±s)表示,采用t检验；计数资料采用χ2检验。P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1两组患者ALT复常情况对比 研究组患者ALT复常率在治疗后12、24、36、48周均明显高于对照组,对比差异均有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

2.2两组患者HBeAg转阴情况对比 研究组患者HBeAg转阴在治疗后12、24、36、48周与对照组比较明显上升,对比差异均有统计学意义(P＜0.05)。见表2。

2.3两组患者HBV-DNA转阴情况对比 研究组患者的HBV-DNA转阴在治疗后12、24、36、48周与对照组比较明显上升,对比差异均有统计学意义(P＜0.05)。见表3。

表1 两组患者ALT复常情况对比［n(%)］

表2 两组患者HBeAg转阴率对比［n(%)］

表3 两组患者HBV-DNA转阴对比情况［n(%)］

3 讨论

慢性重度乙型肝炎患者具有较为典型临床病理特征,患者体内HBV病毒呈现较高活跃性,大量复制后会导致机体组织严重破坏。患者体内组织会针对HBV病毒编码抗原而形成一系列免疫应答反应,对HBV 病毒进行清除过程中使得机体组织细胞受到一定损伤。目前临床中对HBeAg 阳性慢性重度乙型肝炎进行治疗时往往予以抗病毒药物,但是长时间应用抗病毒药物往往导致机体受到持续损伤。因此新型抗病毒药物的出现及应用在临床中具有重要价值［4］。

拉米夫定为20世纪90年代生产出的一种药物,其化学名为为2’3’-双脱氧-3’-硫代胞嘧啶。经长时间临床应用实践表明其可以对乙型肝炎病毒复制形成良好抑制作用,可以对病情发展产生阻断作用,肝组织学得到有效改善,对患者血清学、血生化、病毒学指标进行检查发现其均得到较为显著改善。有临床随机对照试验发现 HBV-DNA 、ALT 上升情况会发生在一些停药患者群体中,而且耐药性比例因服用时间的增加而逐渐上升［5］。通常HBeAg阳性患者经拉米夫定治疗1年后其耐药性出现几率大约为15%,HBeAg阴性患者治疗1年后出现耐药性几率大约为27%。应用拉米夫定对患者实施2年治疗后,HBeAg阳性者出现耐药性几率上升至38%,HBeAg阴性者出现耐药性几率上升至48%,合并HIV感染者则上升至49%,5年后耐拉米夫定出现率上升至70%左右。与形成耐药性的因素相关的主要包括患者治疗时的HBV-DNA基线水平、ALT水平、肝炎活动、性别、身体质量指数和起始时病毒学应答等。拉米夫定对B基因型患者具有较理想的临床治疗效果,产生YMDD变异率低于C型［6］。

恩替卡韦也称作恩替卡韦水合物或者恩替卡韦-水合物,可以对乙型肝炎病毒多聚酶产生明显抑制作用,可以使得磷酸化转化成更富含活性的三磷酸盐,三磷酸盐可以使得病毒多聚酶活性受到明显抑制［7］。病毒多聚酶活性主要为：启动HBV多聚酶活性；产生前基因组mRNA 逆转录负链的活性；产生HBV-DNA正链的活性。恩替卡韦三磷酸盐对细胞的αDNA多聚酶、βDNA 多聚酶、δDNA多聚酶有较低的抑制效果,使得线粒体 γDNA 多聚酶受到较低抑制力［8］。对比拉米夫定,两者作用机理存在完全不同的特点,但在使用其治疗后最终均可以对HBV 病毒形成有效的抑制作用。 恩替卡韦所产生的抗病毒活性对比拉米夫定显著增强。有Ⅲ期临床试验发现,恩替卡韦经病毒学、血清学、组织学方面检验,对于慢性乙型肝炎 HBeAg(+)、HBeAg(-) 患者均明显优于拉米夫定［9］。长期应用恩替卡韦进行治疗能够明显抑制病毒。连续治疗5年的HBeAg(+)患者,大约94%患者HBV-DNA 低于可检测水平(300 copies/ml),经3年治疗的 HBeAg(-)患者,大约95%患者 HBV-DNA低于可检测水平。对HBeAg(+)患者实施治疗过程中,连续性病毒抑制会导致血清学反应上升,治疗时间多于96周时,HBeAg血清学转换率为31%,HBsAg阴转率为5%。治疗到96周时,HBeAg(+)患者依然会继续进行治疗,HBeAg 血清学转换率为23%,HBsAg阴转率为1.4%［10］。HBeAg为pre-C 基因表达的一种蛋白质,HBeAg抗原缺失往往使得免疫调节功能提高,对HBV-DNA 复制形成抑制作用。HBeAg 血清学转换为疗效反应的一项关键指标,与临床预后的显著改善具有一定相关性。在HBeAg阳性患者治疗中,其为一个较为重要的临床改善指标,显示出患者能够得到连续性免疫反应。相关统计分析表明对 12、24、48、96周的时间点进行观察,HBeAg阴转率和血清转换率两组对比均无显著差异,由此可知,恩替卡韦和拉米夫定在改善 HBeAg 阳性慢性乙型肝炎患者血清学指标方面,并无较为显著差异［11］。

恩替卡韦在拉米夫定产生耐药性的慢性乙型肝炎患者中存在一定治疗效果。有临床试验发现,经拉米夫定治疗超过24周,但是HBV-DNA依然显示阳性或出现YMDD变异的乙型肝炎患者,采用恩替卡韦治疗后,HBV-DNA转阴率提高,由此可知,恩替卡韦对于拉米夫定产生耐药性的突变株HBV 依然存在较为明显抗病毒效果,与拉米夫定对比,恩替卡韦存在更为理想的抗乙型肝炎病毒效果［12］。

经本文研究可知,研究组患者经治疗后HBeAg转阴、HBV-DNA转阴、ALT复常情况均优于对照组,对比差异均有统计学意义(P＜0.05)。

总之,恩替卡韦治疗HBeAg阳性慢性重度乙型肝炎效果明显,临床应用价值较高。

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Observation of clinical effect by entecavir in the treatment of HBeAg positive chronic severe hepatitis B

CAO Xiao-qing.Henan Shangqiu City First People’s Hospital,Shangqiu 476000,China

ObjectiveTo investigate clinical effect by entecavir (ETV) in the treatment of hepatitis B e antigen (HBeAg) positive chronic severe hepatitis B.MethodsA total of 140 patients with HBeAg positive chronic severe hepatitis B were randomly divided into research group and control group,with 70 cases in each group.The control group received lamivudine (LAM) for treatment,and the research group received entecavir for treatment.Analysis and comparison were made on normalization of alanine aminotransferase (ALT),and negative conversion of HBeAg and hepatitis B virus deoxyribonucleic acid (HBV-DNA).ResultsThe research group had all better normalization of ALT,and negative conversion of HBeAg and HBV-DNA than the control group,and their differences all had statistical significance (P＜0.05).ConclusionEntecavir provides remarkable effect in treating HBeAg positive chronic severe hepatitis B,and it is worth clinical application.

Chronic severe hepatitis B; Hepatitis B e antigen positive; Entecavir

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2016.04.001

2015-11-11］

476000 河南省商丘市第一人民医院分院