从系统生物学和复杂科学视角解读中医——上海中医药大学中医复杂系统研究中心学术思想概述

从系统生物学和复杂科学视角解读中医
——上海中医药大学中医复杂系统研究中心学术思想概述

上海中医药大学中医复杂系统研究中心成立于2005年11月，经过近11年的发展，中医复杂系统研究中心（以下简称“中心”）已经成为一个以慢性肝病和恶性肿瘤为研究重点，以系统生物学和复杂科学为核心，涵盖中西医临床医学、生物化学、病理学、分子与细胞生物学、基因组学、转录组学、蛋白组学、代谢组学、生物信息学、中药（复方）药理学以及网络药理学等多个学科的综合性中医药应用基础研究中心。中心主任为苏式兵研究员。

一、学术研究概况

1. 研究思路

中医理论体系是一整套概括处理复杂系统问题的朴素的理论方法和实践体系。借鉴或采用系统生物学和复杂性科学的方法论和研究方法推进中医学的研究，使中医学由朴素的复杂性科学上升为现代意义上的复杂性科学体系。以复杂系统研究方法等为手段，探索解决中医研究中的复杂问题，并且从中医药复杂现象和复杂性特点出发，提出复杂系统研究的创新思维和研究方法，对真正的理解健康、疾病，推进中医理论研究，提高临床疗效为核心的中医药学术水平具有深远意义。

在中医整体观/系统科学观指导下，通过学科交叉，以恶性肿瘤、慢性肝病等为研究切入点，探索具有中国传统整体思维和个体化特征的可行性研究方法，开发符合中西医“病证结合”特点的算法模型，构建病、证发生发展及中药复方效应的生物调控网络，深入开展中医证候及辩证施治的系统生物学研究，以期阐释中医证候的生物学基础，发现潜在的诊断标志物，阐明证候动态演变机制，并通过建立病证分子动态网络及生物标志物分析方法和病证分子分型的中药复方个体化治疗评价方法等，阐明中药复方辨证施治发挥功效的机制及物质基础。

2. 研究方法和研究模式

2.1 建立中医临床证候评价方法和模型

根据中医临床辨证特点，中心针对证候研究的关键问题，建立了证候要素提取、证候辨识、生物标志物发现以及症状与生物指标相关分析等的方法和模型：①中医证候的复杂网络分析方法；②症状与生物指标的相似度分析方法；③基于粗糙集、信息熵以及人工神经网络的证候要素提取方法；④粗糙集与贝叶斯证候分类评价模型；⑤粗糙集与支持向量机的中医辨证模型；⑥偏最小二乘法的证候综合判识模型；⑦信息熵与灰色系统临床不确定系统分析方法；⑧中医多属性综合决策方法；⑨病证分子动态网络及生物标志物分析方法；⑩基于生物网络的“同病异证”、“异病同证”的辨识方法等。例如，中心通过随机森林法分析了典型证候细胞因子表达，结果显示：IL-17，MIP-1α和MIP-1β等指标的表达差异，可以区分慢乙肝的肝胆湿热证和肝肾阴虚证（图1）。

2.2 建立中药复方疗效评价方法

图1 中医临床证候评价方法和模型

根据中医用药辨证论治、方证相应的特点，中心针对中医临床证候及辨证施治研究的关键问题，建立了面向中医临床和实验研究的中药复方疗效评价方法：①基因多态性与中医证候及疗效评价的关联分析方法；②基于突变论和分形维数的中药疗效评价方法；③基于相似匹配测度的中医证候疗效评价方法；④基于贝叶斯模型的证候疗效预测评价方法；⑤基于生物信息学分析的中药复方疗效预测方法；⑥基于网络药理学的中药复方疗效评价方法；⑦基于代谢组学分析的中药复方证候疗效评价方法；⑧病证分子分型的中药复方个体化治疗评价方法；⑨中药复方多成分、多靶点、多效应和多途径综合作用的解析方法等。例如，中心基于转录组学构建的生物网络分析发现，一系列miRNA可作为扶正化瘀片药效评价的潜在生物标志物（图2）。

2.3 建立实验动物证候模型及中药复方证候疗效的评价方法

根据中医用药辨证论治、方证相应的特点，中心针对病证结合动物模型研究的关键问题，建立了病证结合动物模型探索临床研究的新方法：①依据疾病临床证候分型，开展大样本临床文献回顾性系统研究和荟萃分析，筛选并提炼反映中医证候的表现特征与客观指标；②建立化疗药物诱导的荷瘤裸鼠实、虚证模型及其证候评价方法；③建立模拟人类、面向实验动物证候表现特征与客观指标的中药复方证候疗效的评价方法等。例如，中心在对黄芪汤的研究中发现，黄芪汤能够缓解DMN诱导大鼠肝纤维化模型，其调控机制可能与胆汁酸代谢酶有关（图3）。

2.4 形成病证结合的中药疗效评价的模式

根据中西医结合研究中病证结合、方证相关的特点，结合系统生物学和复杂科学等方法，形成了病证结合的证候评价和中药疗效评价的模式：①基于生物网络的证候分型及其动态变化辨别模式；②基于病证分子分型的中药个体化疗效评价模式；③基于药效学指标群和分子标志物群表征的证候疗效评价模式；④基于数据挖掘的中医药整体评价模式等。

上述研究方法和研究模式的建立，为在病证结合和生物大数据与中医药信息相结合的基础上，进一步发展中医药精准诊疗提供了方法和模型(图4)。

二、搭建了国内外领先的中医药复杂系统研究平台

中心致力于建设中医药复杂系统分析平台和系统生物（医）学实验研究平台。

1. 中医药复杂系统分析平台

图2 中药复方疗效评价方法

图3 实验动物证候模型及中药复方证候疗效的评价方法

图4 从系统生物学到精准医学

将复杂科学的思路和方法与中医理论和实践体系相结合，建立中医复杂系统研究方法，构建中医药大数据生物计算平台，建设复杂疾病的中医特色数据库，为创建国内首个中医复杂系统的研究平台打下坚实基础。

2. 系统生物（医）学实验研究平台

中心拥有先进的科研条件，通过构建具有中医药特色的药物实验模型和构建系统筛选肿瘤标志物的实验模型，实施系统生物（医）学实验研究的平台建设，增强中心的研究创新发展能力。

三、科研团队及科研支撑条件

中心现有研究人员8人，其中研究员1人、海外兼职教授2人、副研究员3名、助理研究员2名、博士后1名，博士和硕士研究生19名；已培养博士13人，硕士11人，博士后2人。形成了学科交叉强强联合、紧密合作的创新性、开放性的人才交流和科学研究平台。

中心现有用房210平方米，固定资产逾400多万元。具有流式细胞仪、Odyssey双色红外激光成像系统、荧光定量PCR仪、化学发光/荧光/可见光凝胶成像分析系统、多功能酶标仪等大型设备，可以开展分子和细胞生物学、系统生物学和药效学研究。

中心是国家中医药管理局中医系统科学重点培育学科依托单位，设有国家中西医结合基础、中药学博士后流动站和博士、硕士培养点。

四、主要研究方向

中心的主要研究方向是在中医药理论的指导下，借鉴或采用系统科学、复杂性科学等的方法论和研究方法，开展中医复杂系统研究、中医药系统生物学研究和中医临床诊疗技术和方法研究。

1. 中医复杂系统研究（图5）

图5 中医复杂性研究思路

图6 中医药系统生物学研究思路

以复杂系统研究方法为手段，从中医药复杂现象和复杂性特点出发，提出复杂系统研究的创新思维，建立中医药多层次信息的系统分析方法，探索解决中医研究中的复杂问题， 使中医学由朴素的整体理论上升为现代意义上的复杂性系统科学体系。

2. 中医药系统生物学研究（图6）

与现代生物学技术和方法相结合，开展中医药系统生物学的研究，使中医的宏观认识与整体上的生物微观解析相结合，揭示中医药系统的结构和功能，以及系统内部各组成成分的相互作用机制等。

3. 中医临床诊疗技术和方法研究（图7）

图7 中医慢性肝病临床评价方法的研究思路

建立能够有效评价中医药疗效特色的循证医学方法体系，挖掘整理中医药研究的临床数据，建立疾病和证候的诊断、预后和治疗等的研究模型和验证手段等，阐明中医临床证候分类的内在客观规律等，促进中医临床实践体系的不断发展。

五、科研成果及国内外技术交流与合作

中心成立以来，已完成国家科技重大专项、国家科技部项目、国家973基础研究项目、上海市科委和教委科研项目等20余项课题。分别在2006年和2009年组织了香山会议第291次学术讨论会和传统医药国际科技大会4分会。目前，主要承担国家自然科学基金重点、面上和青年基金项目，上海市科委自然科学基金项目以及教委高原计划和E-研究院中医内科建设项目等。已在各级杂志发表论文160余篇，其中SCI论文70余篇，主编或副主编专著3部。获上海市医学科技奖1项，国家发明专利1项。

中心秉承开放原则，通过多渠道与国内外科研院所、企业开展技术交流与合作，与美国、日本等国家的大学、科研机构建立了良好的科研合作关系，在上海中医药大学与美国佛罗里达大学Shuang Huang教授和加利福尼亚大学Ming Zhao教授合作，建立了联合实验室，积极开展中医药的国际合作研究。而且，以中心为依托，成立了上海中西医结合学会系统医学专业委员会（图8），促进了国内系统医学的技术交流与合作。

中医以整体、动态和辨证的思维方式认识生命与疾病的复杂现象，传统概念表达的中医药理论的科学内涵难以被现代社会普遍理解和接受，中医药学这一民族瑰宝如何采用系统和复杂科学这个全新的视角来诠释，从而获得更深远的发展，科研工作者任重而道远。以苏式兵研究员为领导的中医复杂系统研究中心将以坚实的脚步，推进中医复杂系统科学的发展。

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（□ 上海中医药大学中医复杂系统研究中心 供稿）

图8 上海中西医结合学会系统医学专业委员会成立大会暨第一次学术会议