痰瘀互结形成的可能相关分子生物学机制探究＊

王生万，胡镜清，江丽杰，许伟明

（中国中医科学院中医基础理论研究所 北京 100700）

痰瘀互结形成的可能相关分子生物学机制探究＊

王生万，胡镜清＊＊，江丽杰，许伟明

（中国中医科学院中医基础理论研究所 北京 100700）

痰瘀互结逐渐成为冠心病等临床多种慢性疾病的主要病机，揭示痰瘀互结形成的分子生物学机制，对中医药防治此类慢性疾病具有重要的指导意义。本文试以冠心病动脉粥样斑块为例，从局部微环境、脂质、炎症、渗透和机械调节等方面探究痰瘀互结可能的分子生物学机制，主要着眼于病理实体相关的分子及其受体，并对相关分子相互关系进行分析。研究初步认为，痰瘀互结之“结”的病理实体为复合斑块，它的形成可能是局部微环境形成的多分子网络失衡所致。

痰瘀互结 分子生物学 机制

目前，对冠心病等慢性疾病病因病机的认识不断深入，痰瘀互结日益成为中医理论[1，2]、临床[3，4]与基础研究[5-7]关注的重点和热点。痰瘀互结证是指痰浊与瘀血相互搏结，以局部肿块刺痛，或肢体麻木、痿废、胸闷多痰或痰中带紫暗血块，舌紫暗或有斑点、苔腻，脉滑或弦涩等为常见症的证候[8]。目前，痰瘀互结证已作为规范证候名使用[9]。证的生物学基础研究是近年来病证结合诊疗模式下的证本质研究的方向之一[10]。很多学者进行了痰瘀互结证与炎症、脂质与脂蛋白、蛋白质组学、基因等生物学指标相关性的探讨[11-14]。痰瘀互结证主症之一是“局部肿块刺痛”，冠心病之动脉斑块应属于此范畴。为探究痰瘀互结形成的可能的分子生物学机制，本文系统剖析了冠心病动脉斑块形成过程及其相关病理网络，试从局部微环境、脂质、炎症、渗透和机械调节探究痰瘀互结可能的分子生物学机制。

1 痰、瘀及痰瘀互结的病理学过程

中医理论认为，痰和瘀均为阴邪，同源共生，相互影响，常常痰瘀同病。痰乃因脏腑气化功能失调，水液代谢障碍而导致体内津液停聚而形成稠浊而黏滞的病理产物，故痰的形成与津液代谢异常有关；而瘀即指瘀血，其形成与血液运行异常有关。有学者认为“痰瘀”可作为一种内生的、有别于痰饮或瘀血的致病力更强的新的致病因素[15]。

1.1 痰瘀互结的病理实体

本研究认为，动脉粥样硬化斑块是痰瘀互结的病理实体。此斑块是复合斑块（类似痰瘀互结所形成的“结”），由动脉内膜、纤维帽和坏死中心组成（图1）。纤维帽包含增殖的平滑肌、细胞胶原、细胞内外的脂质和泡沫细胞4部分。坏死中心包含细胞碎片、胆固醇结晶、胆固醇脂和钙质。

从中医学角度分析，痰瘀互结的病理过程是“痰”与“瘀”的搏结。血瘀为血液凝结物，与凝血和疼痛传入相关的凝血因子、血小板活化因子、P物质（Substance P Dendritic Cells，SP）、降钙素基因相关肽（Calcitonin Gene-Related Peptide，CGRP）、5-羟色胺（5-Hydroxytryptamine，5-HT）等分子及其系统相关。痰主要成分可能是水肿、胶原、细胞内外脂质、泡沫细胞（包括平滑肌泡沫细胞和巨噬细胞泡沫细胞）、细胞碎片、胆固醇结晶、胆固醇脂和钙。两者相互作用共同贯穿于动脉硬化的整个过程。

图1 斑块病理实体模式图

1.2 痰、瘀及痰瘀互结的病理发展

根据病变发展，动脉斑块的病理学过程可分为6个时期[16-18]，是一种慢性发展变化的过程。

1.2.1 内膜水肿

内膜水肿为动脉粥样硬化最早期的变化。在镜检下，起始时内膜水肿已是有一定进展程度的变化，水肿灶内纤维支架尚保存或弹性纤维部分溶解，其中含有血浆蛋白和少量蛋白聚糖，但无脂质或仅有极少量脂质。其后，脂质和蛋白聚糖有所增加，后者为血管平滑肌细胞所产生。

1.2.2 脂纹

脂纹见于儿童，甚至新生儿已能检出。在镜检下，病灶中含有两种来源的泡沫细胞。巨噬细胞源泡沫细胞表面富有突起（丝状伪足），胞浆内含有数量不等的膜包裹的脂质空泡、多量溶酶体以及吞噬的胆固醇结晶。肌源性泡沫细胞多呈长型或不规则型而有突起。脂质空泡多少不定，空泡一般较大。这些细胞多少保持平滑肌细胞的特点，可见肌丝和致密体，有时能见到基底膜。在早期脂纹病灶中以巨噬细胞源性泡沫细胞为主要成分。

1.2.3 纤维斑块

随着时间的推移，脂纹病灶内平滑肌细胞不断增生而成为主要细胞成分，致使其转化为纤维斑块（Fibrous Plaque）。平滑肌细胞在迁移和增生之前先发生表型转变，即由收缩型转变为合成型，其胞浆内肌丝和致密体减少，而内质网等细胞器则增多，增生的平滑肌细胞能产生大量细胞外基质（胶原纤维和蛋白聚糖等）。

1.2.4 粥样斑块

粥样斑块（Atheromatous Plaque）亦称为粥瘤（Atheroma）。镜检下，斑块浅层为纤维帽，由大量胶原纤维和多层平滑肌细胞组成，后者犹如埋藏在陷窝之中。纤维帽下含有数量不等的肌源性和巨噬细胞源性泡沫细胞，底部或中心部为坏死崩解产物、胆固醇结晶（针状空隙）和钙盐沉积。

1.2.5 复合斑块

充分发展的粥样斑块可发生一系列继发变化，形成复合斑块（Complicated Plaque），其表现形式有斑块钙化、粥瘤性溃疡、血栓形成、斑块出血及动脉瘤形成。斑块钙化是动脉壁的钙化，与平滑肌细胞（Smooth Muscle Cell，SMC）有密切的关系。粥瘤性溃疡（Atheromatous Ulcer）是粥样斑块表面的纤维帽溃破而形成，斑块内的坏死物和脂质可排出入血流，成为胆固醇栓子。血栓形成是最危险的并发症。大多数情况下，粥瘤溃疡表面很快被附壁血栓所覆盖，这种血栓可脱落而造成栓塞，在器官动脉（如冠状动脉、脑动脉）则可造成管腔阻塞而导致严重后果。

1.2.6 粥瘤消退

在动物实验中，用高胆固醇饲喂诱发动脉粥样硬化，在停止高脂饮食后，病变可逐渐消退，如斑块面积缩小、管腔狭窄程度减轻、动脉壁脂质含量降低。镜下，可见粥瘤连同中央的坏死灶缩小，纤维帽扩大，大量巨噬细胞进入坏死区，参与坏死物质及脂质清除。

2 痰瘀互结形成的可能分子生物学基础

从上述斑块的形成过程可以看出，其形成因素主要集中在血脂、饮食、神经免疫炎症、渗透调节、血压等方面。过去，学者认为其发病机理主要有脂肪浸润学说、血栓形成和血小板凝聚学说、损伤反应学说、单元性繁殖学说等。虽然解释方法不同，但它们都有共同的微环境分子基础。

2.1 痰瘀互结产生的局部微环境基础

根据冠心病痰瘀互结证的特征，我们将其还原成现代生物学中的表型特征，再追溯产生这些表型特征的分子位置和结构特征。初步认为，痰瘀互结产生的病灶在动脉血管，动脉血管的局部分子表型是痰瘀互结的微环境。

外周组织血管横断面部分细胞类型和分子关系见表1，表中相关的分子为谷氨酸（Glutamic Acid，Glu）、伽马氨基丁酸（Gamma-Aminobutyric Acid，GABA）、乙 酰 胆 碱（Acetyl Choline，Ach）、去 甲 肾 上 腺 素（Noradrenaline，NA）、组 胺（Histamine，HA）、5-HT、多巴胺（Dopamine，DA），大麻素（Cannabinoid，CB）、补体（Cs）、细胞因子（Cytokines）、防御素等危险相关分子模式（Danger-Associated Molecular Patterns，DAMP）、内 皮 素（Endothelins，ENDs）、免疫球蛋白E（Immunoglobulin E，IgE）、一氧化氮（NO）、血小板活化因子（Platelet Activating Factor，PAF）、前列腺素（Prostaglandin，PG）、SP、三磷酸腺苷（ATP）、消退素（Resolvin）、脂氧素（Lipoxin）、神经生长因子（Nerve Growth Factor，NGF）、类胰蛋白酶（Tryptase，TRP）、脑源性神经营养因子（Brain-Derived Neurotrophic Factor，BDNF）、CGRP、神经肽Y（Neuropeptide，NPY）、人制瘤素（Oncostatin-Mreceptor，SOM）、缓激肽（Bradykinin，BK）、腺苷（Adenosine，ADO）、趋化因子CXC3L1、D-丝氨酸（D-serine，D-Ser）、甘氨酸（Glycine，Gly）等。

由表1可知，外周组织动脉横断面主要细胞类型有[19]背根结神经细胞、周细胞、内皮细胞、巨噬细胞、肥大细胞、CD4阳性T细胞、CD8阳性T细胞，传入神经元节前神经元、突触后神经元、星形胶质细胞中间神经元、下行神经元、小胶质细胞等。

神经末梢和外周细胞分泌的分子群具有显著一致性，这些分子或为上述细胞类型分泌，或为内生配基，或为饮食和药源性补充作为外源性配基，在上述细胞膜上，分别含有各配基不同类型的受体，相互作用以保持局部组织稳态。

2.2 痰瘀互结形成的可能分子生物学基础

在上述微环境分子群中，神经细胞和免疫细胞间，不同分子间相互作用。痰瘀互结的病理机理包含了脂质代谢紊乱、内外因神经免疫反应、粘膜水肿、平滑肌细胞形态的转化和迁移、凝血功能障碍等。

2.2.1 脂质在痰瘀互结形成中的可能分子生物学基础

既往关于痰瘀互结的分子生物学研究主要集中在脂质对血管的影响[20]。根据脂肪组学[21]，局部组织细胞上有应答各类脂肪的受体，核受体和G蛋白偶联受体，它们也是膳食脂肪致病因子和治疗的基础。常见的脂类及其受体有：

（1）脂肪酸

油酰乙醇胺受体为过氧化物酶体增殖活化受体α；15-deory-δ-12、14-prostaglandin J2；过氧化物酶体增殖活化受体γ；二十二碳六烯酸的受体为类视黄酸受体；长到中链脂肪酸受体为自由脂肪酸受体1或GPR40，短链脂肪酸受体为自由脂肪酸受体3或GPR41、自由脂肪酸受体2或GPR43；内源性大麻素受体为大麻素受体1或CNR1，大麻素受体2或CNR2；白三烯B4受体分别为白三烯B4受体和白三烯B4受体2；血栓烷A2受体为血栓烷A2受体：前列腺素D2受体为前列腺素D2受体或DP；前列腺素E2受体为前列腺素E2受体1、前列腺素E2受体2、前列腺素E2受体3、前列腺素E2受体4。

（2）异戊二烯酯（萜类）

全反式视黄酸受体为视黄酸受体（Retinoic Acid Receptors，RAR）。

表1 外周组织血管横断面部分细胞类型和分子关系

（3）固醇脂

1,25-二羟基维生素D3受体为维生素D3受体；24-s羟基胆固醇受体为核受体亚家族1H3或LXR；β-雌二醇受体雌激素受体；雄性激素受体为雄激素受体；皮质醇受体为糖皮质激素受体；孕酮受体为孕激素受体。

（4）甘油磷脂

溶血磷脂酸受体为溶血磷脂酸受体1、溶血磷脂酸受体2、溶血磷脂酸受体3；血小板活化因子受体为PAF（PTAFR）；1-磷酸-鞘氨醇受体为1-磷酸-鞘氨醇受体1、1-磷酸-鞘氨醇受体2、1-磷酸-鞘氨醇受体3、1-磷酸-鞘氨醇受体4、1-磷酸-鞘氨醇受体5。神经鞘氨醇磷酸胆碱（Sphingosyl-Phosphorylcholine）受体为G蛋白偶联受体12。

与胆固醇代谢有关的分子如雄激素、雌激素、孕激素、糖皮质激素、盐皮质激素等的分泌受DA系统控制[22]。

在组织细胞膜上，脂筏是一个脂膜上特化的结构[23]。它可以改变脂肪成分，联系细胞骨架。脂筏微域是通过促进促离子受体敏感性和功能，调节神经兴奋性。胆固醇对促离子型受体是必需的。例如GABA受体、NMDA受体、AMPA受体、nACh受体、5-HT受体、P2X受体。此外，还有5-HT转运者、去甲肾上腺素转运者和谷氨酸转运者。

G蛋白偶联受体神经递质信号分子的脂筏存在于以下受体结构：促代谢型谷氨酸受体mGluR1α、γ-氨基丁酸受体、乙酰胆碱受体（M1、M2）、去甲肾上腺素系统受体（β1、β2）、组胺受体（H1）、五羟色胺受体（5-HT1A、5-HT2A）、多巴胺受体（D1、D2）、腺苷受体1（A1）、大麻素受体1（CB1）、促性腺激素释放激素受体（GnRH）、神经激肽受体1（NK1）及嘌呤能受体2类Y（P2Y）。

胆固醇调节神经递质转运者功能也调节转运者水平。由胆固醇配基干预产生的脂筏结构破坏，减少GABA转运体、5-HT转运体和谷氨酸转运体50%的转运率。有研究表明，在小鼠食物中补充n3多不饱和脂肪酸，可以增加脑DHA水平，同时增加脑5-HT和多巴胺水平[24]。故胆固醇的稳态对神经系统的调节更加重要，神经系统对痰瘀互结的影响不容忽视，内外因引起上述脂质及其受体发生变化是痰瘀互结的重要原因之一。

中医认为肥人多痰湿[25]。现代医学研究证明，食物具有享受特征[26,27]，即使当能量需求已被满足，仍能刺激进食行为，进食行为具有成瘾性。肥胖和药物成瘾分享共同的分子、细胞和系统水平的机理。摄食加强纹状体中多巴胺的结合率，影响纹状体-下丘脑和纹状体-苍白球环路控制的食物享受和刺激特征。在肥胖人群中，纹状体中多巴胺传递作用包括：多巴胺受体功能的结构性作用和食物诱导的改变。2001年的一项正电子发射型计算机断层显像研究证明，肥胖人群中的D2R受体结合减少。所以，“饮食- 脂质紊乱-痰瘀互结”是可能的发展途径之一。

2.2.2 神经免疫炎症在痰瘀互结形成中的可能分子生物学基础

神经系统和免疫系统相互作用，神经细胞分泌的化学递质和血液免疫细胞分泌的化学递质是一致的，它们共同通过局部细胞的受体对其产生生物学效应。

炎症分为感染性炎症（外源性）和无菌性炎症（内源性）[20]。无菌性炎症是由神经活性产生的，它与感染性炎症具有共同的作用分子——细胞因子，它们具有共同的下游调节途径。与炎症有关的趋化因子、补体等物质细胞因子受HA系统控制[28]。组胺调节Th1和Th2细胞产生细胞因子，组胺受体发现在淋巴细胞。H1受体表达在Th1细胞，Th1细胞分泌的细胞因子为肿瘤坏死因子、干扰素-γ、白介素1β等原炎症因子。H2受体表达在Th2细胞，Th2细胞分泌的细胞因子为白介素4、白介素5、白介素13等抗炎症因子。

免疫影响外周神经终端[29]。内在的巨噬细胞释放炎症介质：细胞因子（肿瘤坏死因子TNF等）、趋化因子（CXCL5等）、生长因子（NGF等）、脂质（PGE2等）。它们经过伤害性受体终端，经细胞内信号转导，引起Ga2+增加，电压或配基门控通道活化，神经肽转录和释放，受体和通道蛋白转录。由此产生生物学效应直至出现临床症状。

伤害性神经肽SP和CGRP影响免疫细胞的免疫调节作用[30]。中性粒细胞通过粘附、启动、活化、脱颗粒、迁徙和运动、介质生产达到对免疫细胞的免疫调节作用。肥大细胞通过脱颗粒、启动、介质生产进行免疫调节作用。单核细胞和巨噬细胞的免疫调节作用主要是迁徙和运动、活化、增殖和抗原提呈、介质生产。树突细胞通过成熟、迁徙和运动、抗原加工和抗原提呈、介质生产进行免疫调节。淋巴细胞通过启动、增殖、迁徙和运动、介质生产、极化、免疫球蛋白产生进行免疫调节。

神经形成细胞因子[30]包括：白介素6、白介素11、白介素21、白血病抑制因子、睫状神经生长因子、心肌营养蛋白、心肌营养蛋白样细胞因子、神经营养因子1和B细胞刺激因子3，它们具有共同的结构域和相同的下游调节途径，主要调节炎症和伤害性应答。

在炎症条件下，趋化因子在免疫系统中被发现和表达[31]，它们也可以作为神经递质和调质，其受体属于G蛋白偶联受体。炎症小体包含模式识别途径和细胞程序性死亡级联[32]，出现在中风后急性无菌性炎症。

上述分子既是免疫炎症分子，又是神经递质或调质，它们在斑块形成（即痰瘀互结）形成的微环境中共同出现并相互作用。

在内脏的炎症改变可导致细胞因子介导的下丘脑和相关边缘脑区副交感神经活化，痛觉过敏和社交退缩称为“疾病行为”[33]。它们是“证”形成的基础。

2.2.3 渗透和机械调节在痰瘀互结形成中的可能分子生物学基础

由于痰瘀互结的起始病理过程是内膜水肿，多系统都参与此过程，而渗透调节是主要机理之一。

研究表明，支持机械和渗透敏感的通道被G蛋白偶联受体下游信号途径活化[34]。瞬式受体电位阳离子通道V4能被低渗刺激活化，表达在肾、肝、心、耳蜗、感觉神经元、麦克尔细胞（merkel cell）、角质细胞、呼吸道上皮、脑的室周器，参与渗透调节。由低渗刺激的TRPV4的活化取决于花生四烯酸被细胞色素P450环氧化酶分解成5′，6′-二十碳三烯酸（5′,6′-EET）。5′，6′-EET直接活化TRPV4，TRPV4还可以被27-42℃的温度、低张、4-α佛波醇活化。

渗透调节的途径[35]主要有：TRPV通道、控制VP释放、控制钠尿肽（心肌细胞中的表达最高的神经肽）。通常炎症和损伤组织对机械和温度刺激显示超敏性，放大了机械损伤等不良刺激[36]。

2.2.4 引起高血压的分子对痰瘀互结形成的影响

高血压是引起动脉硬化的常见原因之一。引起高血压的分子群[37]主要包括：AngⅡ、细胞因子、G毒毛旋花苷样物质、氧、PH、NA（交感神经节）、心肺机械受体、肾素-血管紧张素系统、醛固酮、抑制性输入（包括GABA和Gly）、兴奋性输入（包括Glu）、副交感神经元、全部节前交感神经元（SPGNs）、交感神经节神经元（SGN），以上分子都存在于痰瘀互结发生的病理过程中。这说明痰瘀互结和高血压至少具有部分共同的发病机理，需要进一步研究。

2.3 痰瘀互结后结局的分子生物学

冠心病痰瘀互结和脑中风痰瘀互结的病理过程相似，它们的疾病结局是由它们所处的位置决定的。但它们的分子生物学结局主要是下游细胞存活或凋亡（程序性死亡）。

稳态破坏、炎症、渗透调节改变、高血压等其他内外源因子必然导致下游细胞死亡和存活选择。介导程序性细胞死亡膜受体的家族成员包括：TNF-α、FasL、DR3/4/5衔 接 蛋 白（Adaptor Proteins，AP）、TNF-α相关死亡域蛋白、Fas相关死亡域蛋白。程序性细胞存活膜受体类分子介质包括：腺苷A1、代谢性谷氨酸受体、嘌呤能受体P2Y2、多巴胺D2受体、粒细胞集落刺激因子、过氧化物酶体增长因子活化受体α/β/γ、神经营养因子及肿瘤坏死因子α（TNF α）[38]。这些分子都存在于痰瘀互结发生的微环境中。

3 结语

痰瘀互结证的分子生物学基础研究具有挑战性，既往开展的痰瘀互结证与炎症、脂质与脂蛋白、蛋白质组学、基因等生物学指标相关性研究，试图阐释痰瘀互结证的分子生物学机制。在大量分子生物学资料的基础上，构建证的整体生物学网络，是值得探索的途径。

本文主要着眼于痰瘀互结的病理实体和相关分子及其受体，通过对相关分子相互关系的探讨，推测痰瘀互结的病理实体为复合斑块。它们的分子基础可能是局部微环境下，神经与组织间各种分子及其受体的网络稳态失调。下一步的研究将针对这一网络以及该网络对病证的影响进行探讨。

1 卢红蓉,杜松,胡镜清. 痰瘀互结证治理论源流考. 中医杂志,2015,56(10): 811-815.

2 杜松,胡镜清,卢红蓉. 论窠囊. 环球中医药,2015,8(8): 930-934.

3 毛静远,牛子长,张伯礼. 近40 年冠心病中医证候特征研究文献分析. 中医杂志,2011,52(11): 958-961.

4 曹洪欣,张华敏. 痰瘀互结与冠心病发病机理辨识. 中医药学刊,2001,19(6): 544-545．

5 李梢. 中医证候生物分子网络标志的构想与研究. 中医杂志,2009,50(9): 773-776.

6 王东生,袁肇凯,陈方平,等. 动脉粥样硬化大鼠“痰瘀”病理演变与VSMC肌动蛋白表达的相关性研究. 中国中西医结合杂志,2004,24(3): 234-237.

7 苗兰,刘建勋,曹进,等. 中国小型猪痰瘀互结证冠心病模型的冠状动脉组织蛋白质组学研究.中药药理与临床,2011,1: 97-101.

8 李经纬,余瀛鳌,区永欣,等. 中医大辞典. 北京:人民卫生出版社,2006: 1866.

9 全国科学技术名词审定委员会. 中医药学名词. 北京: 科学出版社,2005: 251.

10 李梢. 中医证候生物分子网络标志的构想与研究. 中医杂志,2009,50(9): 773-776.

11 柏冬,胡镜清,马雅銮,等. 冠心病痰瘀互结证与炎症生物学指标相关性探讨. 环球中医药,2015,8(6): 658-662.

12 陶旭光,胡镜清,柏冬,等. 冠心病痰瘀互结证脂质与脂蛋白研究评析. 环球中医药,2015,8(6): 663-667.

13 李琳,黄力. 中西医对冠心病蛋白质组学的研究进展. 北京中医药,2013,32(1): 71-73.

14 方祝元,蒋卫民,朱长乐. 冠心病痰瘀证患者载脂蛋自E基因测序检测分布. 中国中西医结合杂志,2011,31(9): 1201-1204.

15 郭蓉娟,王椿野,赵振武,等. 痰瘀致病的新认识. 环球中医药,2013,6(2): 114-116.

16 戴自英. 实用内科学(第九版). 北京: 人民卫生出版社,1993: 1095-1330.

17 Andreoli,et al. Cecil Essentials of Medicine. 北京: 北京医科大学出版社,2002: 79-99.

18 董邵. 病理学(第二版). 北京:人民卫生出版社,1998: 279-334.

19 Xanthos D N,Sandkuhler J. Neurogenic neuroinflammation: inflammatory CNS reactions in response to neuronal activity. Nat Rev Neurosci,2014,15(1): 43-53

20 程时. 生物膜与医学(第二版). 北京: 北京医科大学出版社,2000: 80-101.

21 Piomelli D,Astarita G,Rapaka R. A neuroscientist’s guide to lipidomics. Nat Rev Neurosci,2007,8(10): 743-752.

22 Missale C,Nash S R,Robinson S W,et al. Dopamine receptor: from structure to function. J Doc,1998,78(1): 189-225.

23 Allen J A,Halversontamboli R A,Rasenick M M. Lipid raft microdomains and neurotransmitter signaling. Nat Rev Neurosci,2007,8(2): 128-140.

24 Bazinet R P,Layé S. Polyunsaturated fatty acids and their metabolites in brain function and disease. Nat Rev Neurosci,2014,15(12): 771-785.

25 清·陈梦雷. 古今图书集成医部全录. 北京:人民卫生出版社.1988:239,175,381,397,428.

26 Kenny P J. Common cellular and molecular mechanisms in obesity and drug addiction. Nat Rev Neuroasci,2011,12(11): 638-651.

27 Ziauddeen H,Farooqi I S,Fletcher P C. Obesity and the brain: How convincing is the addiction model? Nat Rev Neurosci,2012,13(4): 279-286.

28 Steinman L. Elaborate interactions between the immune and nervous systems. Nat Immunol,2004,5(6): 575-581.

29 McMahon S B,La Russa F,Bennett D L. Crosstalk between the nociceptive and immune systems in host defence and disease. Nat Rev Neurosci,2015,16(7): 389-402.

30 Bauer S,Kerr B J,Patterson P H. The neuropoietic cytokine family in development,plasticity,disease and injury. Nat Rev Neurosci,2007,8(30): 221-232 .

31 Rostène W,Kitabgi P,Parsadaniantz S M. Chemokines: a new class of neuromodulator? Nat Rev Neurosci,2007,8(11): 895-903.

32 Walsh J G,Muruve D A,Power C. Inflammasomes in the CNS. Nat Rev Neurosci,2014,15: 84-97.

33 Mayer E A. Gut feelings: the emerging biology of gut-brain communication. Nat Rev Neurosci,2011,12(8): 453-466.

34 Christensen A P,Corey D P. TPP channels in mechanosensation: direct or indirect activation? Nat Rev Neurosci,2007,8(7): 510-521.

35 Bourque C W. Central mechanisms of osmosensation and systemic osmoregulation. Nat Rev Neurosci,2008,9(7): 519-531.

36 Yenari M A,Han H S. Neuroprotective mechanisms of hypothermia in brain ischaemia. Nat Rev Neurosci. 2012,13(4): 267-278.

37 Guyenet P G. The sympathetic control of blood pressure. Nat Rev Neurosci,2006,7(5): 335-346.

38 Gidday J. Cerebral preconditioning and ischaemic tolerance. Nat Rev Neurosci,2006,7(6): 437-448.

Exploring the Molecular Mechanism of the Formation of the Syndrome of Intermingled Phlegm and Blood Stasis

Wang Shengwan,Hu Jingqing,Jiang Lijie,Xu Weiming
(Institute of Basic Theory of Traditional Chinese Medicine,China Academy of Chinese Medicine Sciences,Beijing 100700,China)

The syndrome of intermingled phlegm and blood stasis (IPBS) has been the common pathogenesis of many clinical chronic noncommunicable diseases,such as coronary heart disease,revealing the molecular mechanism of the formation of IPBS syndrome,which is of great significance to guide the prevention and thetreatment of TCM for the chronic noncommunicable diseases. In this review,the local microenvironments of atheromatous plaques in CHD patients were discussed from the aspects of lipid,inflammation,permeability and mechanical adjustment to explore the molecular mechanism of the IPBS syndrome. Some related proteins and their receptors,and the interactions among proteins were also introduced. The preliminary deduction was summerized that the pathological entity of intermingled phlegm and blood stasis was the complicated plaque,and its formation was probably due to the imbalance of molecular network caused by the local microenvironments.

Syndrome of intermingled phlegm-blood stasis,molecular biology,mechanism

10.11842/wst.2016.05.015

R228

A

（责任编辑：马雅静，责任译审：朱黎婷）

2016-05-01

修回日期：2016-05-03

＊ 国家重点基础研究发展计划“973计划”（2014CB542903）：中医证候临床辨证的基础研究，负责人：胡镜清；中国中医科学院基本科研业务费自主选题项目（YZ1550）：基于神经递质系统生物学的中医脏象理论数据库的开发，负责人：王生万。

＊＊ 通讯作者：胡镜清，本刊编委，研究员，博士生导师，主要研究方向：适应中医药理论构筑与诊疗模式特征的临床研究方法学。