慢性乙型肝炎干扰素治疗的效果及无应答患者的影响因素分析

甄海洋，朱宁

(榆林市第四医院 星元医院消化内科，陕西 榆林 719000)

慢性乙型肝炎干扰素治疗的效果及无应答患者的影响因素分析

甄海洋，朱宁

(榆林市第四医院 星元医院消化内科，陕西 榆林 719000)

目的 探讨干扰素-α(IFN-α)治疗慢性乙型肝炎的临床疗效，并分析影响患者病毒学应答的相关因素。方法选取我院2012年5月至2014年5月收治的87例慢性乙型肝炎作为研究对象，均给予IFN-α治疗，治疗48周后观察患者血清谷丙转氨酶(ALT)复常率、血清乙肝病毒(HBV-DNA)转阴率、乙型肝炎e抗原(HBeAg)血清转换率，并采用多因素Logistic回归分析法分析影响患者病毒学无应答的相关因素。结果治疗24、36、48周后，患者HBV-DNA转阴率(63.22%，71.26%，73.56%vs 33.33%)、HBeAg血清转换率(47.13%，49.43%，54.02%vs 13.79%)均高于治疗12周时(P＜0.05)；87例患者中应答64例(73.56%)，无应答23例(26.44%)；单因素分析结果显示，ALT、HBV-DNA载量与干扰素治疗后无应答相关(P＜0.05)；多因素Logistic回归分析结果显示，ALT(OR=4.334)、HBV-DNA载量(OR=7.157)是干扰素治疗后无应答的独立危险因素(P＜0.05)。结果干扰素可作为慢性乙型肝炎治疗的常规用药，且随疗程的增长其临床疗效提高；治疗前低ALT水平、高HBV-DNA载量是影响慢性乙型肝炎患者干扰素无应答的重要因素。

慢性乙型肝炎；干扰素；临床疗效；无应答；影响因素

慢性乙型肝炎目前已经成为严重威胁人类身心健康的世界疾病，虽然我国在慢性乙型肝炎防控方面取得了显著进步，但由于其感染范围广、病程长、治愈率低、发病率高等特点，也是我国当前危害性最严重、流行最为广泛的一种疾病，如我国武汉市2001-2009年法定报告的传染性疾病中，慢性乙型肝炎发病率居第一位[1]。目前，对于慢性乙型肝炎的治疗主要是以抗慢性乙型肝炎病毒为主，其中常用药物包括干扰素、核苷酸类似物等药物，其中干扰素具有免疫调节和抗病毒双重效应，可有效阻断患者病情发展[2]。不过临床研究证实[3]，仍有患者存在无应答现象，对患者预后造成不良影响。本研究探讨了干扰素-α(IFN-α)治疗的慢性乙型肝炎的临床疗效，并分析了影响患者病毒学应答的相关因素，以改善患者预后，现将结果报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取我院2012年5月至2014年5月收治的87例慢性乙型肝炎作为研究对象，均符合中华医学会肝病学分会制定的慢性乙型肝炎防治指南中的诊断标准[4]。入选标准：(1)入组前6个月内未接受过免疫调节或者抗病毒治疗；(2)血清谷丙转氨酶(ALT)水平在2～10 ULN之间；(3)乙型肝炎e抗原(HBeAg)、血清乙肝病毒(HBV-DNA)均为阳性。排除标准：(1)药物肝损伤、酒精性肝病、急性乙型肝炎者；(2)伴有甲亢、甲减、糖尿病、自身免疫性肝病、肝癌、肝硬化或者代谢性肝病者；(3)合并甲、戊以及其他病毒感染者；(4)严重心、肾脏器官功能不全。87例患者中男性56例，女性31例，年龄16～58岁，平均(30.41±5.33)岁。

1.2 方法 入院后均行肝脏活检、谷草转氨酶(AST)、ALT、HBeAg、HBV-DNA等检测，采用美国Beckman公司生产的CX9型生化分析仪对患者ALT、AST进行测定，采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测患者HbsAg、HbeAg，采用荧光实时定量聚合酶链式反应法测定患者HBV-DNA。87例患者均给予IFN-α(哈药集团生物工程有限公司，S20030052)肌肉注射或皮下注射治疗，每次5 MU，2～3 d一次，每周完成3次治疗，均治疗48周。

1.3 观察指标 分别于治疗12、24、36、48周后观察患者的ALT复常率、HBV-DNA转阴率、HBeAg血清转换率，其中ALT在40 U/L以下为正常，HBV-DNA在1 000 copies/ml以下为阴性，HBeAg在1.0 s/co以下为阴性；病毒学应答标准：HBV-DNA阴性为应答，反之为无应答[5]。

1.4 统计学方法 应用SPSS17.0统计软件进行数据分析，计量资料以均数±标准(±s)表示，计数资料以百分率(%)表示，采用χ2检验，多因素分析采用Logistic回归分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 不同治疗时间ALT复常率、HBV-DNA转阴率、HBeAg血清转换率比较 治疗24、36、48周后，患者HBV-DNA转阴率、HBeAg血清转换率均高于治疗12周时(P＜0.05)，ALT复常率与治疗12周时比较差异无统计学意义(P＞0.05)，见表1。

表1 87例患者不同治疗时间ALT复常率、HBV-DNA转阴率、HBeAg血清转换率比较[例(%)]

2.2 影响干扰素治疗后无应答的单因素分析 87例患者中应答64例(73.56%)，无应答23例(26.44%)；单因素分析结果显示，ALT、HBV-DNA载量与干扰素治疗后无应答相关(P＜0.05)，见表2。

表2 影响干扰素治疗后无应答的单因素分析

2.3 影响干扰素治疗后无应答的多因素Logistic回归分析 以治疗后无应答为因变量，以ALT、HBV-DNA载量为自变量进行多因素Logistic回归分析，多因素Logistic回归分析结果显示，ALT(OR= 4.334)、HBV-DNA载量(OR=7.157)是干扰素治疗后无应答的独立危险因素(P＜0.05)，见表3。

表3 治疗后无应答的多因素分析

2.4 不良反应 87例患者在治疗过程中均未出现肌痛、肌炎、周围血白细胞严重降低、严重胃肠道反应等严重不良反应，以轻度嗜睡、乏力、发热为主，均自行缓解。

3 讨 论

在临床中，干扰素为慢性乙型肝炎患者常用药物，其抗病毒治疗的效果与患者个体、病毒、用药依从性等因素有关，部分患者会受到某些因素影响达不到满意的应答效果[6]。因此，在慢性乙型肝炎患者治疗过程寻找干扰素治疗无应答原因，以及时调整治疗方案对改善患者预后有重要临床价值。

本研究中，87例慢性乙型肝炎患者经过48周IFN-α治疗后，应答率为73.56%，且无一例患者发生严重不良反应，提示干扰素在慢性乙型肝炎患者的治疗中具较好的安全性和有效性，表明IFN-α可作为慢性乙型肝炎患者临床常规治疗药物。与林宗梅等[7]的研究结果基本一致。同时，进一步观察不同治疗时间段患者治疗效果发现，治疗24、36、48周后，患者HBV-DNA转阴率、HBeAg血清转换率均高于治疗12周(P＜0.05)，提示随着治疗周期增加，患者临床效果进一步改善。因此，对于应用干扰素治疗的慢性乙型肝炎患者，可适当延长治疗周期。不过在临床治疗中越来越多的学者提出，不同慢性乙型肝炎患者对干扰素的应答存在较大差异[8]。

研究显示，ALT、年龄、HBV-DNA载量等因素与慢性乙型肝炎患者IFN-α治疗的应答率密切相关，是IFN-α近期临床疗效的有效预测因素[9]。余菲丹等[10]的研究发现，不同ALT基线水平患者间IFN-α治疗应答率存在明显差异，ALT＞5 ULN患者的完全应答率明显高于ALT＜5 ULN的患者。HBV-DNA载量也是慢性乙型肝炎患者IFN-α治疗的独立预测因素，在治疗前处于低水平HBV-DNA载量的患者应答率要高于高水平患者。赵余[11]的研究显示，HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者治疗前，HBV-DNA载量在1×106copies/ml以下者干扰素应答率明显高于1×106copies/ml以上者。本研究中，经单因素及多因素Logistic回归分析可以看出，ALT、HBV-DNA载量是慢性乙型肝炎患者干扰素治疗无应答的独立影响因素，提示在临床治疗中对于治疗前ALT水平较低、HBV-DNA载量较高的患者要谨慎选择治疗方案。颜华东等[12]发现，肝炎活动程度、肝纤维化程度可作为慢性乙型肝炎患者干扰素临床疗效预测指标。不过，在本研究中并未发现年龄、肝炎活动程度及肝纤维化程度与干扰素治疗有无应答密切相关，可能与肝脏纤维化程度、肝脏炎症分布不均衡或患者例数偏少有关，需要在随后的研究中进一步扩大样本量研究证实。

综上所述，干扰素可作为慢性乙型肝炎治疗的常规用药，且随疗程的增长其临床疗效提高；治疗前低ALT水平、高HBV-DNA载量是影响慢性乙型肝炎患者干扰素无应答的重要因素。

[1]杜虹,陈剑,李秋玲.武汉市2001-2009年乙型肝炎流行病学特征分析[J].公共卫生与预防医学,2011,22(2):38-41.

[2]江杰,黄新颜,王利红,等.HBV感染者病毒基因型分布特点及其与干扰素疗效的关系[J].实用肝脏病杂志,2014,17(3):299-300.

[3]Ratnam D,Dev A,Nguyen T,et al.Efficacy and tolerability of pegylated interferon-α-2a in chronic hepatitis B:a multicenter clinical experience[J].J Gastroenterol Hepatol,2012,27(9):1447-1453.

[4]庄辉,李杰.《慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)》解读:乙型肝炎流行病学及预防[J].中国病毒病杂志,2011,1(5):325-328.

[5]佚名.病毒性肝炎防治方案[J].中华肝病杂志,2000,8(6):324-329.

[6]熊茂来.聚乙二醇干扰素α-2a治疗慢性乙型肝炎74例疗效观察[J].海南医学,2015,25(3):332-334.

[7]林宗梅,王蓓蓓,林秀芳,等.干扰素治疗慢性乙型肝炎的临床效果及影响因素分析[J].中国生化药物杂志,2013,34(2):109-110.

[8]Sonneveld MJ,Zoutendijk R,Hansen BE,et al.Pegylated interferon results in higher serological,but not virological,response rates when compared to continuous entecavir[J].Antivir Ther,2012,17(8): 1605-1608.

[9]王坤,朱传龙.干扰素治疗慢性乙型肝炎疗效预测因素的研究进展[J].临床与病理杂志,2015,35(6):1157-1163.

[10]余菲丹,张振华,张礼周,等.干扰素-α治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者的疗效及影响因素分析[J].中华医院感染学杂志,2011, 21(7):1364-1366.

[11]赵余.干扰素治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎疗效再评价[J].重庆医学,2011,40(12):1147-1149.

[12]颜华东,高国生,胡耀仁,等.聚乙二醇干扰素治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎疗效的影响因素分析[J].现代实用医学,2013,25(6): 643-645.

Effect of interferon in the treatment of chronic hepatitis B and the influencing factors of non-responsive patients.

ZHEN Hai-yang,ZHU Ning.Department of Gastroenterology,the Fourth Hospital of Yulin City,Yulin 719000,Shaanxi, CHINA

Objective To investigate the clinical efficacy of interferon alpha(IFN-α)in the treatment of chronic hepatitis B,and to analyze the related factors affecting virological non-response.MethodsFrom May 2012 to May 2014,eighty-seven patients of chronic hepatitis B were selected as the research subjects,which were all given IFN-α treatment.After 48 weeks of treatment,the serum alanine aminotransferase(ALT),recovery rate,negative rate of serum hepatitis B virus(HBV)DNA,serum conversion rate of hepatitis B e antigen(HBeAg)were observed.Multiple logistic regression analysis was used to analyze the related factors of virological non-response.ResultsAfter 24,36 and 48 weeks of treatment,the negative rate of HBV-DNA(63.22%，71.26%，73.56%vs 33.33%),serum conversion rate of HBeAg(47.13%，49.43%，54.02%vs 13.79%)were significantly higher than those after 12 weeks of treatment(P＜0.05). Among the 87 patients,64 had response(73.56%)and 23 had no response(26.44%).Single factor analysis showed that ALT,HBV-DNA load were related to the non-response after interferon therapy(P＜0.05).Multivariate logistic regression analysis showed that,HBV-DNA load(OR=7.157)and ALT(OR=4.334)were the independent risk factors of non-response after interferon therapy(P＜0.05).ConclusionInterferon can be used as a routine treatment for chronic hepatitis B,and the clinical effect is increased with the increase of the course of treatment.Before treatment,the low ALT level and high HBV-DNA load are the important factors that affect the non-response of interferon in patients with chronic hepatitis B.

Chronic hepatitis B;Interferon;Clinical effect;Non-response;Influencing factors

R512.6+2

A

1003—6350（2016）06—0912—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.06.018

2015-10-13)

甄海洋。E-mail：txtdzh@126.com