吸入麻醉药与术后认知功能障碍

郄晓娟，郑文婧(综述)，郝立净，徐贯杰*(审校)

(1.河北医科大学第三医院麻醉科，河北 石家庄 050051；2.哈励逊国际和平医院麻醉科，河北 衡水 053000)



·综述·

吸入麻醉药与术后认知功能障碍

郄晓娟1，郑文婧2(综述)，郝立净1，徐贯杰1*(审校)

(1.河北医科大学第三医院麻醉科，河北 石家庄 050051；2.哈励逊国际和平医院麻醉科，河北 衡水 053000)

麻醉药，吸入；认知障碍；综述文献doi:10.3969/j.issn.1007-3205.2016.08.033

术后认知功能障碍(postoperative cognitive disfunction，POCD)是手术和麻醉后产生的认知功能损害，是一种短暂的记忆力、注意力、语言理解力和社会整合能力的功能紊乱，可发生在任何年龄，但多见于老年人。国际POCD研究小组研究表明，年龄>60岁行非心脏手术治疗患者术后1周POCD发生率高达40%，术后3个月仍有10%，主要表现是记忆受损[1]。POCD 可以增加病死率、延迟康复、增加并发症。麻醉常与急性谵妄、术后谵妄、POCD和术中知晓等神经心理并发症有关，术中知晓可引起抑郁、焦虑和创伤后应激[2]。吸入麻醉药是临床上常用的全身麻醉药之一，近年来有关吸入麻醉的神经毒性研究较多，表现为POCD、神经元的退行性变及学习能力下降等。

1　POCD诊断和发生率

POCD是术后出现的新的认知功能的损害，故其诊断需要对术前和术后的认知功能进行评价和对比。术后早期测试结果会受到制动、疼痛或服用药物的干扰。因此，术后3个月的测试结果更为重要和可靠。一般应于术前、术后7 d、术后至少3个月分别测量认知功能。POCD临床表现个体差异很大，表现常是细微的。常见的受损脑区是额颞叶，表现为短期记忆和执行功能受损，尤其是短期记忆受损。

目前，POCD的诊断和相关的方法学尚无统一的标准。

《关于心脏手术后POCD诊断的专家共识》推荐的量表包括以下5种。①Rey听觉语词学习测验:评价患者学习和记忆词汇的能力。②连线测验A：给患者一张纸上面有1～25共25个数字，它们没有规律地分布，让患者按照从小到大的顺序连接这25个数字，记录所用的时间。主要反映患者的视觉运动功能。③连线测验B：给患者一张纸上面有数字和字母，要求患者按照数字和字母交叉的顺序连接，如1连A，A连2……，记录所用的时间。主要反映患者的视觉运动功能。④钉板测验-利手/非利手试验：让患者砸25个钉子到专门设计的钉板上，记录所用的时间。主要反映患者的运动功能。⑤数字广度-顺向/逆向测验：给患者读一组数字，让其顺背和倒背这组数字，按准确程度分别评分。反映患者的记忆能力。

对POCD进行纵向研究除使用以上量表外，还应进行斯特鲁色词测验、纸笔记忆实验(测量感觉运动和回忆速度)、字母数字替换实验(测量总的信息处理速度)和4区实验(测量心理反应时间)，这样一个完整的神经心理测试需要2.5 h。

对于其他的手术类型，目前尚未达成共识。由于POCD可能影响到不同的脑区，更倾向于使用成套量表而非单独的量表。很多研究使用简易智力状态检查量表( minimum mental state examination, MMSE)、韦氏记忆量表、韦氏成人记忆量表用于POCD的诊断。但是由于其自身的缺陷，存在一定程度的误用。MMSE是痴呆检查的首选量表，它的测试内容包括对时空定向力、记忆力、回忆力、语言、书写和绘画能力的测量且测验时间短，仅需5 min，目前在POCD的诊断上应用较多,但它对轻微的认知功能受损不敏感，且由于MMSE的学习效应，并不适用于量化POCD。如术前患者MMSE评分<24分，应该使用《关于心脏手术后POCD诊断的专家共识》中推荐的量表。国际POCD研究小组建立了一些测试方法，但尚未广泛采纳。最近,有学者将美国阿尔茨海默病登记联盟的神经心理学评估量表用于诊断POCD，认为其在减弱学习效应上有优势。目前还有一些新的测试方法，如Erzigkeit认知功能测试、认知功能损害问卷等，但目前仍无广泛应用。

关于POCD诊断的临界值尚无标准化。某些研究中将患者在至少1个或2个或3个测试中术后得分下降≥1 SD即诊断为POCD,也有使用Z积分法或下降的百分率作为标准。此外,测试结果和患者自我感觉之间常有差距。如有的大手术后患者可能会感到明显的工作和生活能力的下降,但是经标准化量表检测后术后认知功能无明显损害。

在POCD诊断的同时应评估患者焦虑和抑郁情绪。抑郁症是一种非常普遍的情绪障碍，会影响认知功能，特别是情景记忆、执行功能和处理速度。

由于POCD的诊断标准、测量时间不同，其发生率差异很大。

2　吸入麻醉药与POCD

POCD的相关的因素包括手术、个体的易感性、麻醉等，现将重点介绍吸入麻醉对POCD的影响。

2.1手术因素大手术较小手术术后更易发生POCD。一项多中心的研究表明，小手术1周后POCD发生率为6.8%，大手术后可高达25%，而3个月后差异变小(分别为6.6%和9.9%)。这与大手术和小手术的手术时间、麻醉时间和方式以及术后镇痛方式不同有关。不同手术类型术后POCD发生率也不同。行心血管手术，尤其是心肺转流下进行心血管手术患者POCD的发生率高。据报道，行心脏手术的患者于术后几周和术后3～6个月，其POCD发生率分别为30%～80%和10%～60%。心脏转流下进行的心脏手术会对患者产生的一系列病理生理改变，包括脑氧饱和度降低、栓子形成、大脑低灌注、全身炎性反应以及体温的过快波动等，这些都可能对中枢神经系统产生损伤，导致POCD的发生[3]。

2.2个体易感性高龄、受教育程度低和术前并存疾病都是患者的易感因素。

2.2.1年龄年龄是最重要的危险因素。在稳态条件下，胶质细胞分泌少量的细胞因子；外周炎性因子可以刺激胶质细胞分泌细胞因子。老年患者和大鼠的胶质细胞更易受到外周炎性因子的影响，其分泌细胞因子增加的时间更长，增加了炎性反应对神经和认知功能的损害[4]。

2.2.2受教育程度受教育程度低的患者发生POCD的比率明显高于教育程度高的患者[5]。

2.2.3术前并存疾病很多研究表明，代谢综合征、轻度认知功能损害、有中风史但无后遗症的患者，其POCD的风险高[6]。Feng 等[7]使用异氟醚麻醉患有代谢综合征(糖尿病、高脂血症、胰岛素抵抗、高血压)的大鼠和健康大鼠并行胫骨骨折修复术，对其术后在MORRIS水迷宫中表现进行比较，发现患有代谢综合征的大鼠的学习记忆能力明显下降，认为与其炎症因子清除功能下降有关。近期Murray等[8]研究表明，术前存在神经元损害的海马，在炎症刺激后易出现记忆的损害，而无神经元损害的其他脑区不易出现功能的损伤。一项前瞻性研究表明，有脑卒中史患者即使没有神经后遗症，其POCD的发生率高于没有脑卒中史患者。另外，手术可以增加患有阿尔茨海默病的风险。阿尔茨海默病的主要发病机制是β类淀粉的沉积和Tau蛋白的异常磷酸化，异氟醚麻醉可以增加β类淀粉的沉积。携带有阿尔茨海默病基因的大鼠更易受到吸入麻醉药的影响。Dong等[9]使用1.4%异氟醚麻醉5～8个月的野生型大鼠和阿尔茨海默病转基因大鼠2 h，观察脑组织中的Tau-PS262 均增加，但是阿尔茨海默病转基因鼠的增加更明显。

2.3吸入麻醉与POCD

2.3.1动物实验吸入麻醉可以损害认知功能。地氟醚呈剂量和年龄依赖型降低老年大鼠在水谜宫中的学习力和记忆力。吸入1.5最低肺泡气有效浓度(mini-mum alvedar comcentration,MAC)地氟醚后1周，老年大鼠在Morris水迷宫中寻找平台和游泳的速度明显降低，而1.0 MAC浓度不影响其表现，这种认知功能损伤在4和12周恢复[10]。整形外科手术的老年大鼠吸入1.5 MAC七氟醚2 h，测定血脑屏障的通透性增加、紧密连接蛋白减少、基质金属蛋白酶2和9 增加，出现认知功能损害[11]。与连续输注丙泊酚组比较，吸入1.4%～1.7% 异氟醚麻醉2 h的大鼠学习记忆的损伤明显，且出现严重的学习记忆损伤[12]。

2.3.2临床研究尽管动物实验表明长期反复暴露于高浓度的吸入麻醉药物下可以产生长期的认知功能损伤，但临床报道吸入麻醉是否与POCD有关，结果尚不一致。目前研究较多的是吸入麻醉对新生儿和小儿的认知功能影响的研究。儿科患者对吸入麻醉药引起的神经毒性较敏感。Andropoulos等[13]在对列研究中发现，12个月的婴儿行心脏手术中吸入麻醉药物的量与患儿术后认知功能的下降相关。Millar等[14]发现牙科手术的小儿吸入异氟醚，可引起反应速度、协调能力、记忆力的短暂损害，但在24 h内可恢复。Tang等[15]对于术前存在轻度认知功能障碍的老年人行根治性直肠癌术中使用七氟醚和丙泊酚麻醉，发现二者对认知功能均有损伤，七氟醚对认知功能的损伤较大，但两者POCD的发生率没有明显的差异。吸入麻醉对行心脏手术患者认知功能的影响争议很大。有学者认为七氟醚与认知功能的下降有关[16]。但有也报道，在心肺转流前吸入中等量(1.0 MAC)和高量(1.5 MAC)七氟醚有利于患者脑的氧供需平衡，从而改善认知功能[17]。

2.3.3吸入麻醉影响认知功能的可能机制目前有很多关于吸入麻醉影响认知功能机制的研究，但任何一种机制都不能独立解释认知功能的损害，认知功能的损害应该是复杂的、多种机制共同参与引起的。

3　吸入麻醉药与阿尔茨海默病

POCD的机制是复杂的，有人提出麻醉引起POCD的病理生理机制类似于阿尔茨海默病。β样淀粉物质存在于中枢神经系统，在老年人脑内浓度较高。很多动物模型表明，麻醉尤其是吸入麻醉可引起β样淀粉物质沉积、星形胶质细胞增多、Tau蛋白的过度磷酸化，进而损害认知功能[18]。这些都是阿尔茨海默病的标志性变化[9]。异氟醚通过引起内质网应激，激活caspase-3进而产生神经毒性，增加阿尔茨海默病的风险。

4　吸入麻醉药和神经炎症

目前很多研究认为POCD发生的机制是手术创伤和并发症引起的炎症和感染。手术引起的组织破坏激活了外周自身免疫系统，引起炎性因子(细胞因子、活性氧、内皮素)释放。白细胞介素6(interleukin-6，IL-6)、IL-1 和肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)是研究炎症机制中经典的炎性细胞因子。炎性因子可以破坏血脑屏障，促巨噬细胞进入脑内，破坏突触和神经元，最终导致POCD。核因子κB( nuclear factor-κB，NF-κB)是炎症介质和抗炎介质释放的共同通路， 在机体炎症反应中处于中心位置并起着关键作用。降低巨噬细胞内NF-κB水平,可抑制TNF-α、IL-1β、IL-6等促炎因子的表达，抑制海马的神经炎症，起到脑保护的作用。异氟醚可引起炎性因子的增加和神经炎性反应，损伤大鼠的认知功能。在大鼠接触异氟醚后14 d使用抗炎剂仍可改善认知功能。手术创伤可引起的神经炎性因子的释放，异氟醚可引起Tau蛋白的过度磷酸化，使得暂时的神经炎性反应转变为长期的认知功能损伤[19]。大鼠在吸入1.5%异氟烷4 h后，其海马IκB激酶和IκB磷酸化酶增加,NF-κB抑制蛋白减少。异氟烷暴露6 h后NF-κB p65核转位增加，海马IL-1β增加，但无明显的神经胶质细胞激活。用吡咯烷二硫代氨基甲酸盐可抑制NF-κB激活和IL-1β增加,缓解异氟醚引起的神经认识损伤。可见，异氟醚通过上调海马IL-1β和激活NF-κB 引起认知功能损伤。糖原合成酶激酶3β(glycogen synthase kinase-3β,GSK-3β)在异氟醚引起的老龄大鼠认知功能障碍中起重要作用[19]。异氟醚上调GSK-3β，增加TNF-α、IL-1β和IL-6的mRNA水平，与NF-κB[16]乙酰化有关，损伤神经认知功能。GSK-3β的抑制剂氯化锂可逆转异氟醚引起促炎细胞因子的上调并缓解认知功能损伤[15]。反复暴露于七氟醚引起IL-6和NF-κB的增加，抑制神经再生,引起学习和记忆力的下降。

5　吸入麻醉药与神经突触受体和神经递质的改变

突触的可塑性是学习和记忆的神经基础。吸入麻醉药可作用于N-甲基-D-天冬氨酸受体(学习记忆的关键受体)，干扰神经元和突触发育，损害认知功能。异氟醚导致了N-甲基-D-天冬氨酸受体亚单位NR2B蛋白表达的增加，磷酸化的细胞外调节蛋白激酶减少，大鼠的空间学习能力下降。γ-氨基丁酸(γ-amino butyric acid，GABA)和动作电位均可引起抑制性突触后电位。大脑皮层GABA引起的突触后电位的去极化/激活参与意识和觉醒，氟烷可增加抑制性突触后电位的幅度和频率。Lim等[20]通过电生理和行为学测试表明七氟醚可使产后第二周鼠的GABA去极化/激活，引起麻醉后的异常兴奋，损害认知功能。但是对于成年鼠七氟醚可引起GABA的超极化/抑制。挥发性麻醉药异氟烷选择性抑制突触前谷氨酸释放,产生神经毒性。中枢胆碱能系统作为中枢神经系统内的重要部分,参与了学习与记忆的形成过程，但目前并不清楚乙酰胆碱的变化是否与空间记忆能力有关。异氟醚麻醉大鼠,可降低海马中的乙酰胆碱水平，降低其学习记忆力[12]。

6　结　　语

POCD是老年患者麻醉手术后严重并发症。目前因无统一的诊断标准，临床报告有很大差异。造成POCD的原因很多，可能是多重因素共同作用的结果。多数动物实验和临床研究表明吸入麻醉是影响POCD的重要因素，研究吸入麻醉药对认知功能的影响和机制，建立新的干预措施或改变当前使用的方案，防止POCD发生是该领域的研究方向。

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(本文编辑：刘斯静)

2015-04-01；

2015-05-13

河北省医学科学研究重点课题(ZL20140225)

郄晓娟(1982-)，女，河北行唐人，河北医科大学第三医院主治医师，医学硕士，从事术后认知功能障碍和毒麻药品的毒性机制研究。

。E-mail：xgj658950@126.com

R614.21

A

1007-3205(2016)08-0989-04