Survivin蛋白表达水平与乳腺癌患者预后生存期关联的Meta分析

耿　聃　冯　华　张钊华

(辽宁医学院附属第三医院门诊外科，辽宁　锦州　121001)



Survivin蛋白表达水平与乳腺癌患者预后生存期关联的Meta分析

耿聃冯华1张钊华2

(辽宁医学院附属第三医院门诊外科，辽宁锦州121001)

〔摘要〕目的探讨Survivin蛋白表达水平与乳腺癌患者预后生存期的关系。方法计算机检索PubMed、Embase、Google学术、维普、Cochrane Library、CBM和CNKI等中英文数据库。检索范围从建库至2013年11月1日，采用STATA12.0软件进行Meta分析，计算危险比(HR)及其95%可信区间(95%CI)评价两者之间的关联性。结果15项队列研究符合纳入标准，包括2 202例乳腺癌患者。Meta分析结果表明：Survivin表达阳性乳腺癌患者总生存期(OS)明显差于Survivin表达阴性患者(HR=1.60，95%CI=1.22~1.98，P=0.005)。根据种族不同进行亚组分析发现，在欧美人群和亚洲人群中，Survivin表达阳性乳腺癌患者OS均明显差于Survivin表达阴性患者(欧美人群：OR=1.80，95%CI：1.11~2.49，P<0.001；亚洲人群：OR=1.48，95%CI：1.10~1.87，P<0.001)。进一步根据蛋白表达部位进行亚组分析发现，细胞核内和细胞质内Survivin表达阳性乳腺癌患者OS亦均劣于阴性患者(P均<0.001)。结论Survivin蛋白表达水平可能与乳腺癌患者预后密切相关，它可作为乳腺癌的早期诊断、判定临床治疗及预后的重要生物学指标。

〔关键词〕乳腺癌；Survivin；预后；Meta分析

1辽宁医学院附属第三医院配液中心

2辽宁医学院附属第三医院学生处

第一作者：耿聃(1965-)，女，护师，主要从事外科护理研究。

乳腺癌是世界上最常见的一种恶性肿瘤，位居所有女性恶性肿瘤之首〔1〕。我国是世界上乳腺癌发病率增长最快的国家之一，乳腺癌已严重威胁我国女性生命健康〔2〕。近年来乳腺癌的发病率不断上升，而早期乳腺癌与乳腺良性疾病诊断较为困难，大多数乳腺癌发现时已发展为中晚期，预后极差，故寻找能方便、快速、准确地反映乳腺癌发生与发展规律的生物学指标已成为临床研究热点〔3〕。Survivin是一种新发现的凋亡抑制蛋白(IAP)家族的一员，它是抑制细胞凋亡的重要组成成分〔4〕。Survivin主要在胎儿组织中表达，且不能在终末分化的组织中检测到，但在乳腺癌等大多数肿瘤组织会出现阳性表达〔5，6〕。研究表明，Survivin蛋白的表达水平可能是诊断乳腺癌、预测疗效及预后的重要指标〔7，8〕，但该结论尚存争议〔7，9〕。本Meta分析旨在探讨Survivin蛋白表达水平与乳腺癌患者预后生存期的关系，以期为临床早期诊断和治疗乳腺癌提供科学依据。

1资料与方法

1.1资料检索计算机检索PubMed、Embase、Google学术、维普、Cochrane Library、CBM和CNKI等中英文数据库。手工检索相关参考文献，检索范围从建库至2013年11月1日，文献检索策略采用主题词和自由词结合的原则，检索词主要包括：乳腺癌、乳腺肿瘤、breast cancer、breast neoplasms、breast carcinoma、存活蛋白、生长素、细胞凋亡蛋白、Survivin、预后、prognosis、生存期、survival等。手工检索纳入文献的参考文献以发现潜在符合纳入标准的研究。

1.2纳入标准纳入标准：①Survivin蛋白表达水平与乳腺癌患者预后关联的临床研究。②所有患者均经病理证实为原发性乳腺癌；③文献均提供完整的数据资料如性别、年龄、病理类型、TNM分期、随访时间、总生存期(OS)、检测方法、Survivin表达水平等；④文献语言均为中文或英文。同一作者采用相同病例进行了多项研究并发表，则仅纳入样本量最大的研究或者最近发表的研究。

1.3数据提取两位研究者采用统一制定的数据收集表分别独立提取纳入文献数据资料，主要数据信息包括：第一作者、发表时间、国家、语言、种族、研究设计、样本量、病理类型、TNM分期、病例数、检测方法、OS、Survivin表达水平等。如存在争议，与第三方讨论解决分歧。

1.4纳入文献质量评分由两位研究者根据(STREGA)标准分别对纳入文献的质量进行评价〔10〕。STREGA评分满分为6分，包括研究诊断标准交待是否清楚；样本量是否充足；分组配匹情况；数据是否充分；Survivin阳性表达与阴性表达是否具有可比性；检测方法是否合理等六方面的内容进行严格质量评价。分数大于3分的实验研究被视为高质量研究。

1.5统计学方法Meta分析采用STATA 12.0(TX，USA)软件进行。采用固定效应模型或随机效应模型计算危险比(HR)及其95%可信区间(95%CI)评价两者关联性，并对合并效应值的显著性进行Z检验。各研究间异质性采用Cochran Q检验进行评价，若P<0.05则提示异质性显著〔11〕；此外，采用I2检验定量评价异质性大小，I2值介于0%至100%之间〔12〕，I2值愈大提示异质性愈明显；如异质性检验P<0.05或I2>30%则提示各研究间存在异质性，故采用随机效应模型(DerSimonian Laird法)分析，反之则采用固定效应模型(Mantel-Haenszel法)分析。根据种族、样本量大小、蛋白表达部位、语言类型等不同进行了亚组分析以探究各组间异质性来源。采用Begger漏斗图和Egger线性回归分析纳入文献是否存在发表偏移以评价原始分析结果的真实可靠性〔13〕。

2结果

2.1纳入研究的基线特征最初检索到相关文献186篇，根据其题目和关键词剔除92篇，进一步阅读摘要和全文后剔除79篇，最终15项队列研究符合纳入标准进入本Meta分析，包括2 202例乳腺癌患者〔14~28〕。见表1。纳入文献的发表时间在2000年至2012年。文献纳入筛选流程见图1。8项研究对象来源于亚洲人群，其余7项来源于欧美人群。

2.2Meta分析结果各研究间异质性明显，故采用随机效应模型分析。Meta分析结果表明：Survivin表达阳性乳腺癌患者OS明显差于Survivin表达阴性患者(HR=1.60，95%CI=1.22~1.98，P=0.005)(图2)。根据种族不同进行亚组分析发现，在欧美人群和亚洲人群中，Survivin表达阳性乳腺癌患者OS均明显差于Survivin表达阴性患者(欧美人群：OR=1.80，95%CI：1.11~2.49，P<0.001；亚洲人群：OR=1.48，95%CI：1.10~1.87，P<0.001)(图3)。根据蛋白表达部位进行亚组分析发现，细胞核内和细胞质内Survivin表达阳性乳腺癌患者OS亦均劣于阴性患者(均P<0.001)。进一步根据样本量大小与语言类型进行亚组分析，结果表明在不同亚组中Survivin表达阳性乳腺癌患者OS均差于阴性患者(均P<0.05)。Begger漏斗图图形对称，提示无明显发表偏移存在(图4)。Egger线性回归分析进一步证实纳入文献无发表偏移(t=0.15，P=0.883)。

表1　纳入文献基线特征与质量评分

图1　文献筛选流程图

图2　Survivin表达水平与乳腺癌患者预后总生存期关联的森林图

图3　Survivin表达水平与乳腺癌患者预后关联的亚组分析森林图

图4　发表偏移评价的Begger漏斗图

3讨论

本Meta分析结果表明，Survivin表达阳性乳腺癌患者预后显著差于Survivin表达阴性患者，提示Survivin表达水平与乳腺癌患者预后密切相关。Survivin是在1997年由Ambrosini等用效应细胞蛋白酶受体(EFR)-1cDNA在人类基因组库的杂交筛选中分离出来的凋亡抑制基因。Survivin基因位于人类染色体17q25上，长度在75～130 kb范围内，其蛋白含由142个氨基酸组成〔29〕。Survivin在抑制正常细胞凋亡的同时，也使一些受损的细胞异常存活形成优势克隆参与某些恶性肿瘤的发生与发展。相关研究表明，半胱氨酸酶(Caspase)是细胞凋亡的核心机制，Survivin表达可直接抑制Caspase-3和Caspase-7，从而阻断肿瘤细胞凋亡，导致肿瘤发生与发展〔30〕。管海涛等〔14〕的研究也证实了Survivin表达阳性乳腺癌患者的预后差于Survivin表达阴性患者。此外，许多研究也发现，Survivin的表达在肝癌、卵巢癌、肺癌中同样具有重要的预后价值，其表达水平升高是患者预后不良的重要标志物〔31~33〕。

进一步亚组分析表明Survivin表达水平与乳腺癌患者预后的关联性不存在种族差异。虽然Survivin在乳腺癌发生与发展过程中的具体作用尚未完全明确，但大量证据已经揭示Survivin可作为判定乳腺癌患者预后的重要参考依据〔19，20〕。众所周知，Survivin的主要功能是抑制细胞凋亡和促进肿瘤细胞的增殖，与细胞周期调控密切相关，它的表达水平也可能与某些肿瘤的发生及转移有关。根据样本量大小、Survivin蛋白表达部位以及语言类型进行亚组分析，在所有亚组中均发现Survivin表达阳性乳腺癌患者的预后均明显差于Survivin表达阴性患者，这也证实本研究结果的稳定性和一致性，提示Survivin可能对乳腺癌的诊断、指导临床治疗及预后均具有重要意义。

然而本研究也存在一定的局限性：首先，纳入文献过少可能影响本Meta分析结果的统计效能，故期望以后能扩大样本量进一步研究。其次，作为一种回顾性研究，Meta分析可能存在回顾或选择偏移，从而影响研究结果的可信度。再次，由于无法获取纳入研究的原始数据，限制了本研究针对Survivin检测对乳腺癌的预后价值进行深入探讨。尽管所有研究均有明确的纳入标准，但仍可能存在未考虑到的潜在因素影响分析结果。因此，需进一步扩大样本量研究来探讨Survivin对乳腺癌的预后价值。

综上，Survivin蛋白表达水平可能与乳腺癌患者预后密切相关，它可作为乳腺癌的早期诊断、判定临床治疗及预后的重要生物学指标。

4参考文献

1郑莹，吴春晓，吴凡.中国女性乳腺癌死亡现况和发展趋势〔J〕.中华预防医学杂志，2011；45(2)：150-4.

2郑艳敏，沈月平，刘银梅，等.中国女性乳腺癌危险因素 Meta 分析〔J〕.中国公共卫生，2012；12(28)：1645-8.

3李建一，张文海.上皮-间质转化与乳腺癌转移〔J〕.中华乳腺病杂志(电子版)ISTIC，2012；6(2)：195-200.

4Song J，Su H，Zhou Y，etal.Prognostic value of Survivin expression in breast cancer patients：a meta-analysis〔J〕.Tumor Biology，2013;34(4):2053-62.

5Sah NK，Khan Z，Khan GJ，etal.Structural，functional and therapeutic biology of Survivin〔J〕.Cancer Lett，2006；244(2)：164-71.

6文亚渊，叶自林，姚榛祥.凋亡抑制基因 Survivin 在乳腺癌组织的表达及其意义〔J〕.中华内分泌外科杂志，2011；5(3)：152-4.

7Weigel MT，Dowsett M.Current and emerging biomarkers in breast cancer：prognosis and prediction〔J〕.Endocrine Related Cancer，2010；17(4)：R245-62.

8鲁祥石，刘彦龙，王涤，等.凋亡抑制蛋白 Livin 和 Survivin 在乳腺癌中的表达及意义〔J〕.中国癌症杂志，2007；17(7)：542-5.

9周振宇，谷元廷.乳腺癌组织中 Survivin 基因的表达及临床意义〔J〕.中国现代药物应用，2010；4(18)：1-2.

10Little J，Higgins J，Ioannidis J，etal.Strengthening the reporting of genetic association studies(STREGA)-an extension of the STROBE statement〔J〕.Eur J Clin Invest，2009；39(4)：247-66.

11Zintzaras E，Ioannidis JPA.HEGESMA：genome search meta-analysis and heterogeneity testing 〔J〕.Bioinformatics，2005；21(18)：3672-3.

12Ioannidis JPA，Patsopoulos NA，Rothstein HR.Research methodology：reasons or excuses for avoiding meta-analysis in forest plots 〔J〕.BMJ，2008；336(7658)：1413-5.

13Peters JL，Sutton AJ，Jones DR，etal.Comparison of two methods to detect publication bias in meta-analysis 〔J〕.JAMA，2006；295(6)：676-80.

14管海涛，薛锋杰，王西京，等.乳腺癌中 Survivin 表达的预后价值〔J〕.现代肿瘤医学，2007；15(7)：938-40.

15Yakirevich E，Samkari A，Holloway MP，etal.Total Survivin and acetylated Survivin correlate with distinct molecular subtypes of breast cancer〔J〕.Hum Pathol，2012；43(6)：865-73.

16Athanassiadou AM，Patsouris E，Tsipis A，etal.The significance of Survivin and Nectin-4 expression in the prognosis of breast carcinoma〔J〕.Folia Histochemicaet Cytobiologica，2011；49(1)：26-5.

17Rexhepaj E，Jirstrom K，O′Connor D，etal.Validation of cytoplasmic-to-nuclear ratio of Survivin as an indicator of improved prognosis in breast cancer〔J〕.BMC Cancer，2010；10(1)：639.

18Massidda B，Sini MC，Budroni M，etal.Molecular alterations in key-regulator genes among patients with T4 breast carcinoma〔J〕.BMC Cancer，2010；10(1)：458.

19Nassar A，Lawson D，Cotsonis G，etal.Survivin and caspase-3 expression in breast cancer：correlation with prognostic parameters，proliferation，angiogenesis，and outcome〔J〕.Appl Immunohistochem Mol Morphol，2008；16(2)：113-20.

20Tsai WC，Chu CH，Yu CP，etal.Matriptase and Survivin expression associated with tumor progression and malignant potential in breast cancer of Chinese women：tissue microarray analysis of immunostaining scores with clinicopathological parameters〔J〕.Dis Markers，2008；24(2)：89-99.

21Brennan DJ，Rexhepaj E，O′Brien SL，etal.Altered cytoplasmic-to-nuclear ratio of Survivin is a prognostic indicator in breast cancer〔J〕.Clin Cancer Res，2008；14(9)：2681-9.

22郑朝辉，王川，张祥福，等.生存素在乳腺癌组织的表达及其意义〔J〕.福建医科大学学报，2007；41(4)：316-8.

23Al-Joudi FS，Iskandar ZA，Imran AK.Survivin expression correlates with unfavourable prognoses in invasive ductal carcinoma of the breast〔J〕.Med J Malaysia，2007；62(1)：6.

24Sohn DM，Kim SY，Baek MJ，etal.Expression of Survivin and clinical correlation in patients with breast cancer〔J〕.Biomed Pharmacother，2006；60(6)：289-92.

25张荣新，范江，王圣应，等.Survivin 在乳腺癌组织中的表达及其临床意义〔J〕.肿瘤防治杂志，2005；12(19)：1476-9.

26毛杰，海健，舒衡平，等.乳腺癌组织中 Survivin，p53 蛋白的表达与预后的关系〔J〕.中国普通外科杂志，2005；14(4)：265-8.

27Kennedy SM，O′Driscoll L，Purcell R，etal.Prognostic importance of Survivin in breast cancer〔J〕.Br J Cancer，2003；88(7)：1077-83.

28Tanaka K，Iwamoto S，Gon G，etal.Expression of Survivin and its relationship to loss of apoptosis in breast carcinomas〔J〕.Clin Cancer Res，2000；6(1)：127-34.

29Ambrosini G，Plescia J，Chu KC，etal.Activation-dependent exposure of the inter-EGF sequence Leu83-Leu88 in factor Xa mediates ligand binding to effector cell protease receptor-1〔J〕.J Biol Chem，1997；272(13)：8340-5.

30王淑，王彦英，王丽萍.Survivin 及 caspase-3 在卵巢上皮性肿瘤中表达的临床意义〔J〕.中国实用医刊，2013；40(13)：44-6.

31张雁瑞，薛玲，何萍，等.Survivin 在肝细胞癌中的表达特点及其与预后的关系〔J〕.中国病理生理杂志，2007；23(11)：2164-7.

32钱雪雅，席晓薇，李林霞，等.Survivin 细胞核表达与上皮性卵巢癌预后的关系〔J〕.现代生物医学进展，2010；10(10):1820-4.

33王洪河，李林，田辉.Survivin 表达与非小细胞肺癌预后关系的 Meta 分析〔J〕.中国老年学杂志，2012；32(4)：694-6.

〔2014-07-10修回〕

(编辑安冉冉/曹梦园)

通讯作者：张钊华(1965-)，女，副主任护师，硕士生导师，主要从事临床护理研究。

〔中图分类号〕R737.9

〔文献标识码〕A

〔文章编号〕1005-9202(2016)04-0864-04；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.04.044