氨氯地平阿托伐他汀钙片治疗高血压、冠心病合并颈动脉粥样硬化患者的疗效

2016-03-04余盛龙郭惠庄张稳柱李健豪

中国老年学杂志 2016年4期

关键词：颈动脉粥样硬化冠心病高血压

余盛龙　郭惠庄　张稳柱　李健豪

(广州市番禺中心医院心血管内科，广东　广州　511400)

氨氯地平阿托伐他汀钙片治疗高血压、冠心病合并颈动脉粥样硬化患者的疗效

余盛龙郭惠庄张稳柱李健豪

(广州市番禺中心医院心血管内科，广东广州511400)

〔摘要〕目的探讨氨氯地平阿托伐他汀钙片治疗高血压、冠心病合并颈动脉粥样硬化患者的临床价值及安全性。方法前瞻性连续收集高血压、冠心病合并颈动脉粥样硬化患者150例，根据患者临床资料分为高脂血症(HLP)组86例和非HLP组64例。HLP组给予口服氨氯地平阿托伐他汀钙片，非HLP组给予氨氯地平片。分别于给药前和给药3、6个月后采用彩色多普勒超声检测颈动脉，记录颈动脉内膜中层厚度(IMT)和颈动脉粥样硬化病变体积(PV)，并测定血清超敏C反应蛋白(hs-CRP)、血浆肿瘤坏死因子(TNF)-α、血脂水平、血压的情况以及综合评价药物的安全性。结果①治疗3个月后两组颈动脉IMT较治疗前均有所下降，但差异无统计学意义(P>0.05)，治疗6个月后HLP组较治疗前、非HLP组有明显改善(P<0.05)；治疗3个月后两组的颈动脉PV均较治疗前明显下降(P<0.05)，且治疗6个月后较治疗3个月后下降更为明显(P<0.05)，而两组PV比较差异无统计学意义(P>0.05)；②两组治疗3、6个月后，hs-CRP、TNF-α均较治疗前有显著降低(P<0.05)，HLP组较非HLP组降低更明显(P<0.05)；③HLP组治疗3、6个月后总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)均较治疗前显著下降(P<0.05)，高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)则明显升高(P<0.05)，而非HLP组无明显改变；④治疗3、6个月后两组血压水平均明显下降，与治疗前比较差异显著(P<0.05)，两组降压效果比较(95.35%vs 96.88%)差异无统计学意义(P>0.05)。研究过程中，所有患者均未出现严重不良事件，无患者因无法耐受不良反应退出，HLP组不良反应总发生率与非HLP组相比差异无统计学意义(P>0.05)。结论氨氯地平阿托伐他汀钙片对高血压、冠心病合并颈动脉粥样硬化患者有良好的治疗效果，且有良好的安全性。

〔关键词〕氨氯地平阿托伐他汀钙片；高血压；冠心病；颈动脉粥样硬化

第一作者：余盛龙(1986-)，男，医师，硕士，主要从事心血管疾病研究。

降低心脑血管事件是降压治疗的根本目的，因此在心脑血管病防治中必须从根本利益出发，对高血压合并冠心病或者危险因素的患者，在积极控制血压同时必须综合控制心脑血管危险因素和抗动脉粥样硬化。氨氯地平阿托伐他汀钙片是用于治疗高血压及冠心病的心血管系统复方制剂，其与单方片剂具有良好的生物等效性，能显著提高高血压患者的血压达标率，抗动脉粥样硬化，稳定斑块，降低心脑血管事件的发生率。本研究旨在观察氨氯地平阿托伐他汀钙片治疗高血压、冠心病合并颈动脉粥样硬化患者的临床疗效及安全性。

1材料与方法

1.1研究对象前瞻性连续收集2012年9月至2013年9月于我院住院经冠脉造影和颈动脉超声检查证实有冠心病合并颈动脉粥样硬化的高血压患者150例，男89例，女61例，年龄66~85〔平均(71.37±6.25)〕岁。入选标准：①冠脉造影阳性，以通用直径法估测，存在至少一支冠脉管腔直径减少50%以上者为阳性；②彩色多普勒超声检测颈动脉有粥样斑块形成〔内膜中层厚度(IMT≥1.2 mm)〕；③坐位舒张压(DBP)95～110 mmHg，坐位收缩压(SBP)140～179 mmHg。排除标准：①急性心肌梗死或急性心功能不全者；②合并肝、肾、造血系统等严重原发性疾病者〔(Ccr≤30 ml/min，谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)≥80 U/L)。③合并各种急慢性感染性疾病、近期发生外伤及风湿、类风湿等自身免疫性疾病、肿瘤者；④甲状腺功能低下、肝肾疾病等引起的继发性高脂血症；⑤近期服用影响本次研究的结果判定的药物者，包括非甾体类抗炎药物(阿司匹林除外)、类固醇激素、避孕药物、噻嗪类利尿剂、甲状腺素、他汀或其他降脂药等；⑥继发性高血压，妊娠或哺乳期妇女高血压；⑦对氨氯地平阿托伐他汀钙片过敏，或者过敏体质者；⑧其他不能完成本研究者。研究方案经广州市番禺中心医院伦理委员会批准，所有入选患者均自愿参加并签署知情同意书。

1.2研究方法

1.2.1对象及分组把所有入选本研究的150例患者根据是否患有HLP〔根据1996年全国血脂异常防治对策研究组制订的高脂血症诊断标准，血清总胆固醇(TC)>4.68 mmol/L，甘油三酯(TG)>1.70 mmol/L〕分组：HLP组86例，其中单纯TC增高21例，单纯TG 增高33例，TC、TG均增高32例，非HLP组64例。两组患者的基线情况(包括性别、年龄、吸烟、患病程度、用药情况等方面)基本相同，差异无统计学意义，具有可比性(P>0.05)，见表1。HLP组给予氨氯地平阿托伐他汀钙片口服，给药剂量为5 mg/10 mg，qd po(以氨氯地平/阿托伐他汀计)，非HLP组给予氨氯地平片5 mg，qd po，疗程6个月。

1.2.2颈动脉彩色多普勒超声测定分别于给药前和给药3、6个月后行彩色多普勒超声检查，超声检查采用Philips Sonos7500型超声仪(美国)，该仪器具有二维、三维超声显像功能，探头频率2～8 Hz。检查时患者仰卧，头颈尽量仰伸，使颈部充分暴露，头转向被检查的对侧，依次显示颈总动脉、颈总动脉分叉处、颈内动脉、颈外动脉，测量颈总动脉远端、分叉处及颈内动脉近段1 cm范围内后壁动脉管腔-内膜交界面与中膜-外膜交界面之间的最大距离(即IMT)。然后选择三维功能键，动态显示局部颈动脉和斑块的三维图像，并进行多方位的观察、测量，计算斑块的最大体积。连续测量3个心动周期，取其平均值。

1.2.3生化测定分别于给药前和给药3、6个月后于清晨空腹采静脉血，应用日立7180全自动生化分析仪(日本)测定超敏C反应蛋白(hs-CRP)、肿瘤坏死因子(TNF)-α、TC、TG、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)以及高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)。各项检测严格按照仪器和试剂盒说明书进行操作。

1.2.4血压测定给药前均停服原降压药2 w后再进行治疗。停药第2周，测出非同日3次血压的平均值作为治疗前血压，然后分别于服药3、6个月后再次测出非同日3次血压的平均值作为用药后血压。高血压疗效评价标准根据卫生部颁发的《临床药物研究指导原则》将疗效分为显效、有效、无效〔1〕。①显效：舒张压下降≥10 mmHg，且降至正常范围(≤90 mmHg)，或舒张压下降≥20 mmHg；②有效：舒张压下降<10 mmHg，但已降至正常范围或下降10～19 mmHg，若为单纯收缩性高血压，收缩压下降>30 mmHg；③无效：血压下降未达到有效标准。

1.2.5安全性评价安全性参数包括退出研究、不良反应发生率、生命体征以及实验室检查等。

1.2.6疗效评估以颈动脉彩色多普勒超声检测IMT、颈动脉粥样硬化病变体积(PV)在治疗前和治疗3、6个月后的变化以及降低血压的有效率为主要疗效评价指标，次要疗效评价指标为治疗前和治疗3、6个月后hs-CRP、TNF-α以及血脂水平的变化情况。

1.3统计学方法采用SPSS14.0软件行t及χ2检验。

表1　两组患者的基线情况

2结果

2.1治疗前后IMT、PV的变化治疗3个月后两组颈动脉IMT较治疗前均有所改善，但差异无统计学意义(t=1.818,t=1.592,P>0.05)，治疗6个月后HLP组颈动脉IMT明显较治疗前、非HLP组下降(t=-10.306,t=-12.837，P<0.05)；治疗3个月后两组的颈动脉PV均较治疗前明显下降(t=-9.321,t=-12.341,P<0.05)，治疗6个月后较治疗3个月后下降更为明显(t=-6.429,t=-8.572,P<0.05)，而两组PV比较差异无统计学意义(t=2.003,P>0.05)。见表2。

2.2治疗前后hs-CRP、TNF-α以及血脂变化情况HLP组和非HLP组治疗3、6个月后，hs-CRP、TNF-α均较治疗前显著降低(t=-9.307,t=-10.734,t=-8.662,t=-9.042,TNF-α：t=-10.445,t=11.240,t=9.738,t=-8.621,P<0.05)，与非HLP组相比，HLP组降低更明显(ths-CRP=7.894,tTNF-α=7.537,P<0.05)；治疗3、6个月后，HLP组TC、TG、LDL-C均较治疗前显著下降(t=12.849,t=-8.957,t=-9.463,t=7.228,t=7.906,t=-5.765,P<0.05)，HDL-C则明显升高(t=11.079,t=13.542,P<0.05)，而非HLP组无明显改变。见表3。

表2　两组患者治疗前后IMT、PV变化比较

与治疗前比较：1)P<0.05，与治疗3个月后比较：2)P<0.05，与非HLP组同期比较：3)P<0.05

表3　两组患者治疗前后hs-CRP、TNF-α以及血脂变化比较

与本组治疗前比较：1)P<0.05；与非HLP组同期比较：2)P<0.05

2.3治疗前后血压变化情况治疗3、6个月后两组血压水平均明显下降(t=-6.173,t=-7.813,P<0.05)，见表4。

2.4两组降压疗效比较HLP组86例，显效62例，有效20例，无效4例，总有效率为95.35%；非HLP组64例，显效46例，有效16例，无效2例，总有效率96.88%。两组降压疗效无显著差异(95.35%vs 96.88%)(χ2=2.021,P>0.05)。

2.5两组不良反应发生率比较研究过程中，两组患者均未出现包括死亡、急性冠脉综合征、急性心力衰竭、恶性心律失常等严重不良事件。HLP组出现1例水肿，2例头晕，1例肌肉疼痛；非HLP组出现1例水肿，1例心悸，1例头晕。两组患者不良反应总发生率比较(4.65%vs 4.69%)差异无统计学意义(χ2=1.986,P>0.05)。以上患者经对症处理后均可继续进行研究，无患者因无法耐受不良反应中途退出。

表4　两组患者血压变化情况比较

与本组治疗前比较:1)P<0.05

3讨论

冠心病(CHD)的病理基础是冠状动脉粥样硬化(AS)，AS是一个全身性、弥漫性由管壁逐渐向管腔发生、发展的过程，是高血压患者发生心脑血管病的重要病理基础。目前，高血压、高脂血症、糖尿病、吸烟、肥胖等已被公认为是导致心血管疾病的危险因素，这些因素协同作用促进动脉粥样硬化的发生、发展〔2〕，导致心血管病危险成倍增加〔3〕。因此，在心血管病防治中必须有全局观点，综合控制心血管病的总体危险，才能取得最佳的防治效果。

高血压作为我国人群发生心血管事件的首位危险因素，毋庸置疑，控制血压是心血管医师肩负的神圣使命。大量降压临床治疗试验已经充分证明，长期有效地降低和控制血压能显著减少高血压患者的心血管危险。

IMT增厚是动脉粥样硬化的早期标志。颈AS作为全身性粥样硬化的一个表现，与冠状动脉硬化间存在着密切关系，颈AS可间接反映冠状动脉病变的程度和范围。IMT可作为CHD非侵入性的独立预测因子，IMT的变化可作为防治CHD的可靠标志〔4〕。而颈动脉PV相对斑块厚度(如IMT)而言与CHD的联系更紧密，能更为准确、全面地反映斑块大小及进展情况，是AS进展的更为敏感的标志物，是最有发展前途的颈动脉超声指标，目前已逐渐成为评价冠状动脉病变的研究热门〔5〕。

炎症反应是AS的始动因素之一，炎症反应贯穿了从脂质堆积到斑块进展、血栓形成的全过程，近年来报道炎症在动脉粥样硬化的启动、进展及临床事件的发生、发展过程中起着非常重要的作用。血管壁的炎症可降低血管内皮细胞的防御能力，增加内皮细胞的通透性，使细菌或病毒可透过血管内皮与脂肪形成粥样斑块。透过血管内皮的微生物还可以引起宿主异常的免疫反应，形成免疫复合物并参与粥样斑块的形成。hs-CRP的水平可反映动脉粥样硬化的程度或者斑块的炎症程度及易脆性。因此，血清hs-CRP水平与患者CHD的发生发展及预后均有密切联系，可能成为CHD的早期诊断、临床分型及预后的重要参考依据。而TNF-α则是重要的炎症细胞因子，其在诱导炎性细胞局部黏附、聚集、活化及损伤反应中起重要作用。TNF-α可通过激活细胞因子网络系统诱发全身炎性反应，导致血流动力学改变、心肌抑制、微血管损伤，引起细胞坏死，新血管和血栓形成；并可控制脂溶活性及脂蛋白酯酶活性，不利于脂质代谢，从而促进AS形成，导致CHD。研究表明，TNF-α不仅是导致CHD的潜在危险因素，也是CHD早期诊断的分子标记物，其参与了CHD的发生发展过程，对评估CHD发生的危险性具有重要作用〔6〕。

血脂异常是缺血性心血管病的重要危险因素〔7〕。所有心血管病防治指南中均把他汀类药物列为CHD二级预防的基础用药。因此，降脂治疗具有显著减少CHD事件的巨大益处。

氨氯地平阿托伐他汀钙片是一种固定剂量复方制剂，其组分包括氨氯地平和阿托伐他汀钙，复方片剂与同等剂量氨氯地平和阿托伐他汀单方片剂具有生物等效性、安全性良好，是目前循证证据最多的复方药物，不仅能有效地控制血压和血脂两个重要的危险因素，而且在抗氧化应激、抑制炎症、改善一氧化氮(NO)释放和小动脉顺应性等方面具有协调作用，更好地保护内皮功能，复方制剂在一定程度上提高了患者的依从性和治疗的连续性，特别适用于高血压合并CHD患者的治疗〔8〕。本研究说明阿托伐他汀可以有效改变斑块组织结构，逆转血管重构的作用，也说明了短时间的降脂治疗抗AS获益不明显，检测颈动脉PV可以显示整个斑块的空间形态，并可以对血管及斑块三维图像进行前后、左右、上下以及任意方向的切割，从而获得更多动脉斑块的信息。比2D超声测量斑块IMT能更准确、全面地反映斑块大小及进展情况。氨氯地平片治疗心绞痛的作用是多方面的，其中有减轻冠脉斑块的炎症反应，从而起到稳定斑块的作用。氨氯地平与阿托伐他汀片两者联合应用对控制炎症、改善颈AS有协同作用。阿托伐他汀能有效改善脂质三联征，随着治疗时间的延长，这种获益会更加明显。长期服用可实现降低TC、TG、LDL-C，升高HDL-C的全面调脂目标。治疗3、6个月后两组血压水平均明显下降，取得了较好的效果，不会出现耐受性，与文献报道相近〔9〕。提示氨氯地平是理想的抗高血压药物。此外，研究显示，氨氯地平阿托伐他汀钙片不良反应少，耐受性好。

综上所述，复方制剂氨氯地平阿托伐他汀钙片具有降压、降脂、控制炎症、稳定斑块等功能，是一种疗效肯定的降压与抗AS药物，而且安全性好、服用方便，在一定程度上提高了患者的依从性，不失为高血压、冠心病合并颈AS患者的理想选择。

4参考文献

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3Kannel WB.Risk stratification in hypertension：new insights from the Framingham Study〔J〕.Am J Hypertens，2000；13(1 pt 2)：3S-10S.

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6王旋，程龙献，张红梅.细胞因子与冠心病及其危险因素的关系〔J〕.山东医药，2006；46(13)：29-30.

7赵世庆，王颖航.血脂异常与冠心病的相关性〔J〕.中国老年学杂志，2008；28(12)：1137-9.

8余盛龙，陈次滨.氨氯地平阿托伐他汀钙片治疗高血压合并冠心病的疗效观察〔J〕.广东医学，2011；32(18)：2458-60.

9刘钰华.氨氯地平阿托伐他汀钙片治疗高血压并高血脂的疗效〔J〕.实用医学杂志，2010；26(19)：3614-5.

〔2014-12-09修回〕