阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患者气道炎症及气管壁厚度变化

闫 芳，夏 宇，贺家勇，王 晶



·论著·

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患者气道炎症及气管壁厚度变化

闫 芳，夏 宇，贺家勇，王 晶

【摘要】目的探讨经气道正压通气(PAP)治疗后，阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)患者气道炎症和气管壁厚度的变化及相关因素。方法选择2012年2月—2014年8月新疆医科大学第一附属医院呼吸科收治的OSAHS患者(OSAHS组)58例为研究对象，同期收集来自同一医院体检中心的51例健康体检者为对照组。检测两组呼出气一氧化氮(eNO)水平及诱导痰中性粒细胞计数(NEUT)、髓过氧化物酶(MPO)、白介素8(IL-8)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)水平，行高分辨率CT扫描，观察气管壁厚度比(T/D)及气管壁面积占气道总横截面积百分比(WA%)。分析OSAHS组体质指数(BMI)、呼吸暂停低通气指数(AHI)、夜间最低氧饱和度(LSaO2)、血氧饱和度低于90%的时间百分比(CT90)与上述指标的相关性。于PAP治疗6个月后复测上述指标，比较与治疗前的差异。结果OSAHS组与对照组的NEUT、T/D比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；两组MPO、eNO、IL-8、TNF-α、WA%比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。OSAHS组患者eNO水平与BMI、AHI、CT90呈正相关(P<0.05)，与LSaO2水平呈负相关(P<0.05)；MPO与LSaO2呈负相关(P<0.05)，与CT90呈正相关(P<0.05)；IL-8水平与LSaO2呈负相关(P<0.05)；TNF-α水平与BMI呈正相关(P<0.05)，与LSaO2呈负相关(P<0.05)。OSAHS组诱导痰MPO、eNO、IL-8、TNF-α水平与PAP治疗前比较，差异均有统计学意义(P<0.05)；而NEUT、T/D、WA%治疗前后差异均无统计学意义(P>0.05)。结论OSAHS患者气道炎症水平增高，且慢性炎症可引发气管壁的增厚。OSAHS患者的eNO水平，诱导痰IL-8、TNF-α及MPO与BMI、睡眠紊乱指标、低氧血症指标关系密切。PAP治疗可改善OSAHS患者气道炎症水平。

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)定义为睡眠时因频繁发作的上气道塌陷而引起睡眠中反复打鼾伴低通气和/或呼吸暂停，以晨起头痛、日间嗜睡等为主要症状的综合征。该疾病严重威胁人类健康，但发病机制尚不完全清楚。近年来认为OSAHS与气道炎症、氧化应激密切相关，然而此类患者下气道炎症的临床意义仍有待进一步明确。本研究通过观察OSAHS患者气道炎症水平、气管壁厚度及经气道正压通气(PAP)治疗后的变化，进一步探讨OSAHS人群气道炎症及气管壁结构的改变，明确PAP治疗的作用及影响。

1资料与方法

1.1一般资料收集2012年2月—2014年8月新疆医科大学第一附属医院呼吸科病房需行PAP治疗的中重度OSAHS患者(OSAHS组)58例，其中男39例、女19例，年龄44～72岁，平均年龄(61±11)岁。纳入同期同一医院体检中心年龄、性别匹配的健康体检者51例作为对照组，其中男35例、女16例，平均年龄(63±13)岁。

本研究经新疆医科大学第一附属医院医学伦理委员会审批，受试者均签署知情同意书。

1.2OSAHS组纳入标准(1)符合2011年中华医学会呼吸病学分会睡眠呼吸障碍学组修订的OSAHS诊断标准。(2)符合中重度OSAHS诊断标准，中度：20次/h<呼吸暂停低通气指数(AHI)≤30次/h，重度：AHI>30次/h。(3)有行持续PAP治疗的指征。(4)同意进入研究接受治疗者。

1.3OSAHS组排除标准(1)合并支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病、肺大泡、严重支气管扩张、肺部及全身感染性疾病、肺部肿瘤等疾病者；(2)具有严重心功能不全、心律失常及认知功能障碍等严重并发症或合并症者。(3)无法耐受持续气道PAP治疗者。(4)近期使用糖皮质激素及免疫抑制剂者。(5)有精神疾病、药物成瘾史或合并其他严重的全身疾病者。

1.4研究方法OSAHS患者首先完成多导睡眠监测，随后同时记录两组患者的体质指数(BMI)，并完善呼出气一氧化氮(eNO)及诱导痰中性粒细胞计数(NEUT)、髓过氧化物酶(MPO)、白介素8(IL-8)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)水平的测定及肺部高分辨率CT(HRCT)扫描。OSAHS组于PAP治疗6个月后复查上述指标。

1.5观察指标

1.5.1多导睡眠监测采用美国伟康公司Polysmith型多导睡眠监测仪，记录每位患者AHI、夜间最低氧饱和度(LSaO2)、血氧饱和度低于90%的时间百分比(CT90)。

1.5.2HRCT检查受检者接受从肺尖至肺底的HRCT扫描(层厚1.25 mm，层距10 mm)，于气管隆突上下左右4个部位选择能清晰显示支气管横截面积的段水平支气管，测量其外径(D)、内径(L),计算气管壁厚度(T)，T=(D-L)/2；计算气管壁厚度比(T/D)，T/D=(D-L)/2D。计算气管壁面积占气道总横截面积百分比(WA%)，WA%=(气道总横截面积-气道腔面积)/气道总横截面积。

1.5.3eNO水平测定采用化学发光光度法一氧化氮分析仪测定eNO水平。呼出气流速依据美国胸科学会(ATS)测定指南要求控制在5 ml/s，测定结果以ppb(十亿分之一)表示。

1.5.4合格痰液的留取受检者先用清水漱口3次，然后以浓度为3%的高渗盐水15 ml加入氧动雾化装置内行痰液诱导雾化,留取下呼吸道痰液标本3～4 ml。低倍镜视野下观察痰涂片，鳞状上皮细胞<10个、中性粒细胞>25个为合格诱导痰标本。将合格痰标本放入离心管中，振荡15 min混匀，开始诱导分离，转速为3 000 r/min，离心半径为13.5 cm，离心20 min。取上清液并用ELISA法测定MPO、IL-8、TNF-α水平；取沉淀物瑞氏染色后镜检，计数中性粒细胞数目。

2结果

2.1一般资料比较对照组与OSAHS组一般资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05，见表1)。

表1　两组受检者一般资料比较

注：a为χ2值；BMI=体质指数

2.2气道炎症指标及气管壁厚度指标比较两组受检者NEUT、T/D比较，差异无统计学意义(P>0.05);两组eNO、MPO、IL-8、TNF-α、WA%比较，差异均有统计学意义(P<0.05，见表2)。

2.3相关性分析OSAHS组患者eNO水平与BMI、AHI、CT90呈正相关(P<0.05)，与LSaO2水平呈负相关(P<0.05)；MPO与LSaO2呈负相关(P<0.05)，与CT90呈正相关(P<0.05)；IL-8水平与LSaO2呈负相关(P<0.05)；TNF-α水平与BMI呈正相关(P<0.05)，与LSaO2呈负相关(P<0.05，见表3)。

2.4OSAHS患者PAP治疗前后气道炎症及气管壁厚度指标比较经PAP治疗6个月后，OSAHS组诱导痰MPO、eNO、IL-8、TNF-α水平与治疗前比较，差异均有统计学意义(P<0.05)；治疗前后NEUT、T/D、WA%比较，差异无统计学意义(P>0.05，见表4)。

表3OSAHS组气管壁厚度及气道炎症指标与BMI、AHI、LSaO2、CT90的相关分析

Table 3Correlation analysis between the indexes of bronchial wall thickness and airway inflammatory and BMI,AHI,LSaO2and CT90 in OSAHS group

指标BMIr值 P值AHIr值 P值LSaO2r值 P值CT90r值 P值eNO(ppb)0.553<0.0010.4100.004-0.631<0.0010.6920.001WA%0.1260.3520.0160.907-0.1850.1730.1130.418MPO(mg/L)0.1130.4180.1520.264-0.534<0.0010.5100.001IL-8(μg/L)0.1460.2840.0810.553-0.301<0.0010.1830.178TNF-α(μg/L)0.3920.0070.0240.833-0.372<0.0010.0480.724

注：AHI=呼吸暂停低通气指数，LSaO2=夜间最低氧饱和度，CT90=血氧饱和度低于90%的时间百分比

3讨论

OSAHS是一种较常见的影响公众健康的疾病，是位于支气管哮喘和慢性阻塞性肺疾病之后的第三大慢性呼吸系统疾病，其所诱发的气道炎症和氧化应激是当前研究的热点。随着近年来气道高反应、哮喘及慢性阻塞性肺疾病在OSAHS患者中的检出率明显增加，国外学者推测OSAHS引发的气道炎症与上述疾病的发生及发展密切相关[1]。本研究试图明确OSAHS患者气道炎症水平及气管壁厚度所发生的变化，寻找这些因素与睡眠监测参数可能的相关性，并对PAP治疗效果进行评价。

±s)

注：eNO=呼出气一氧化氮，NEUT=中性粒细胞计数，MPO=髓过氧化物酶，IL-8=白介素8，TNF-α=肿瘤坏死因子α，T/D=气管壁厚度比，WA%=气管壁面积占气道总横截面积百分比

±s)

3.1OSAHS患者气道炎症及气管壁厚度变化低氧及氧化应激作为OSAHS的主要发病机制已广泛被国内外学者所认可[2]，其缺氧/再复氧的特征类似缺血再灌注损伤，可产生大量的炎性细胞因子及活性氧自由基，在炎症及损伤中发挥重要作用。近年来，Aihara等[3]认为OSAHS的气道炎症是独立于系统性炎症发生的。本研究显示OSAHS组eNO水平及诱导痰IL-8、TNF-α水平明显增高；诱导痰NEUT虽无明显变化，但作为中性粒细胞的功能标志和激活标志的痰MPO升高明显，说明OSAHS本身可造成下气道炎症水平升高，这与Malakasioti等[4]发现OSAHS患儿呼出气冷凝集液的炎性因子水平高于正常的研究结果一致。此外，通过对气管壁厚度指标进行比较发现，OSAHS组WA%明显高于对照组，二者T/D间无明显差异。认为气管壁厚度的增加可能是继发于慢性缺氧及慢性炎症的过程，发生相对较晚；较T/D而言，推测WA%对这一变化的反应更为敏感、准确。

3.2OSAHS患者气管壁厚度及气道炎症水平与BMI、睡眠监测参数的相关性国外研究已发现气道炎症与肥胖存在相关性[5]，且有学者证实OSAHS患者炎性反应水平与夜间血氧饱和度、氧减指数独立相关[6]。本研究发现OSAHS患者eNO水平与BMI、AHI、CT90呈正相关，与LSaO2水平呈负相关，并且得出诱导痰IL-8、TNF-α、MPO水平与LSaO2呈负相关，MPO变化与CT90呈正相关；TNF-α水平与BMI呈正相关。可见OSAHS患者的气道炎症变化与BMI、睡眠紊乱指标、低氧血症指标关系密切，提示炎症水平越高，患者的睡眠紊乱及低氧血症指标越差，说明OSAHS患者的肥胖程度、夜间呼吸暂停发生的次数、血氧饱和度降低持续时间及累计时间等因素均会对患者的临床病情、继发组织器官损害及炎性反应产生一定影响。然而由于本研究样本量及选择的检测指标有限，在对OSAHS患者的WA%与BMI、AHI、LSaO2及CT90的研究中，未发现线性相关。

3.3PAP疗效评价PAP是目前治疗中重度OSAHS的首选方法[7]。PAP起到“空气支架”作用帮助恢复正常气流，消除呼吸暂停和低通气，并增加功能残气量，改善肺顺应性。Karamanl等[8]发现中重度OSAHS患者经无创正压通气治疗3个月后气道中C反应蛋白、IL-6、TNF-α等炎性因子水平有不同程度下降，同时口鼻部反映氧化应激程度的硝基酪氨酸水平也明显下降。本研究显示PAP治疗后OSAHS患者气道炎症水平较前明显下降，与治疗前比较，eNO水平及诱导痰MPO、IL-8、TNF-α水平均有下降，这与国外研究显示的PAP长期治疗可以有效改善患者临床表现及炎症状态[9]的结果一致。然而，进一步比较反映气管壁厚度的指标WA%及T/D时，未发现治疗前后有明显差异。目前尚无证据证明PAP治疗可以改善气道结构，不排除与观察切入点、PAP通气条件、样本含量等因素有关，还有待于大规模、长时间的试验进一步证实。综上所述，OSAHS患者气道炎症水平明显增高，且长期慢性炎症可引发气管壁增厚，这一变化与患者BMI、睡眠紊乱指标、低氧血症指标等相关，经PAP治疗后得以改善。正确认识OSAHS患者气道炎症水平及气管壁结构的改变，明确OSAHS所引发的气道炎症与该疾病气道高反应、哮喘及慢性阻塞性肺疾病高检出率之间的密切关系，有利于有效地治疗疾病，更好地控制其进一步发展。

作者贡献：闫芳、夏宇进行试验设计与实施、资料收集整理、撰写论文、成文并对文章负责；贺家勇和王晶进行试验实施、评估、资料收集；夏宇进行质量控制、审校；闫芳进行质量控制。

本文无利益冲突。

参考文献

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(本文编辑：赵跃翠)

【关键词】睡眠呼吸暂停,阻塞性；连续气道正压通气；气管壁厚度；炎症

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Variation of the Airway Inflammatory Level and the Bronchial Wall Thickness in Patients With Obstructive Sleep Apnea-hypopnea SyndromeYANFang,XIAYu,HEJia-yong,etal.DepartmentofRespiratoryMedicine,theFirstAffiliatedHospitalofXinjiangMedicalUniversity,Urumqi830054,China

【Abstract】ObjectiveTo observe the variation and correlative factors of airway inflammatory level and the bronchial wall thickness in patients with obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome(OSAHS) by PAP treatment.MethodsA total of 58 serious OSAHS patients(OSAHS group) admitted into the Department of Respiratory Medicine of the First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University from February 2012 to August 2014 were recruited.Another 51 healthy controls(control group) were also recruited from the Health Center during the same period.Exhaled nitric oxide concentration(eNO) and neutrophil count(NEUT),myeloperoxidase(MPO),IL-8 and TNF-α levels in bronchial induced sputum were measured.High-resolution CT scan was conducted,and the ratio of wall thickness to airway diameter in segmental bronchus(T/D) and the percentage of airway wall area to total airway cross sectional area(WA%) were also observed.Analysis was made on the correlation between the above indicators and body mass index(BMI),apnea hypopnea index(AHI),the nocturnal lowest oxygen saturation(LSaO2) and the time percentage of oxyhemoglobin saturation less than 90%(CT90).After 6-month PAP therapy,the variation of the indicators above in OSAHS patients were assessed again.ResultsOSAHS group and control group were not significantly different in NEUT and T/D(P>0.05 for all);the two groups were significantly different in MPO,eNO,IL-8,TNF-α and WA% (P<0.05 for all).In OSAHS group,eNO level was positively correlated with BMI,AHI and CT90 and was negatively correlated with LSaO2level (P<0.05 for all);MPO was negatively correlated with LSaO2and was positively correlated with CT90 (P<0.05 for all);IL-8 level was negatively correlated with LSaO2(P<0.05);TNF-α level was positively correlated with BMI and was negatively correlated with LSaO2(P<0.05 for all).In OSAHS group,the levels of MPO,eNO,IL-8 and TNF-α after treatment were significantly different from those before treatment (P<0.05);NEUT,T/D and WA% after treatment were not significantly different from those before treatment (P>0.05).ConclusionThe airway inflammatory level in OSAHS patients is higher,and chronic airway inflammation can cause bronchial wall thickening.The levels of eNO,IL-8,TNF-α and MPO in OSAHS patients are related to the patients′ BMI,sleep disorder and hypoxemia index.The PAP treatment could reduce the airway inflammatory level.

【Key words】Sleep apnea,obstructive；Continuous positive airway pressure；Bronchial wall thickness;Inflammation

(收稿日期：2015-08-10；修回日期：2015-11-10)

【中图分类号】R 563.8

【文献标识码】A

doi：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.05.008

通信作者：夏宇，830054新疆维吾尔自治区乌鲁木齐市，新疆医科大学第一附属医院呼吸科;E-mail：46568653@qq.com

基金项目：新疆医科大学第一附属医院科研奖励基金(2009-YFY-13)
作者单位：830054新疆维吾尔自治区乌鲁木齐市，新疆医科大学第一附属医院呼吸科