人工关节术后感染的诊断——合适临床方法的选择

常永云　干耀恺　朱振安　戴尅戎

200011，　　上海市骨科内植物重点实验室、上海交通大学医学院附属第九人民医院骨科



·综述·

人工关节术后感染的诊断——合适临床方法的选择

常永云干耀恺朱振安戴尅戎

200011，上海市骨科内植物重点实验室、上海交通大学医学院附属第九人民医院骨科

摘要目前尚无任何一项临床、实验室或影像学检测指标能成为诊断人工关节术后感染的金标准，根据各种检查的特异性、敏感性不同，组合选择外周血培养、红细胞沉降率(ESR)和C-反应蛋白(CRP)、X线平片、关节穿刺检查、术中病理组织检查、细菌培养、白细胞介素(IL)-6和降钙素原(PCT)、放射性核素显像、人工关节超声裂解液培养及分子生物学检查有助于早期明确诊断。该文对选择合适方法尽早明确诊断临床人工关节术后感染作一综述。

关键词人工关节；感染；诊断方法

人工关节置换术是治疗终末期关节病的重要方法之一，植入人工关节可明显缓解关节疼痛，恢复关节功能，改善患者生活质量。目前膝关节置换术和髋关节置换术是人工关节置换术中最常见的两种类型。Tande等[1]调查显示，2010年美国实施髋关节置换术的患者约332 000例，实施膝关节置换术的患者约719 000例，需要实施人工关节置换术的患者数约占人口总数的3.4‰，随着人口老龄化的进展，预计到2030年，美国实施髋关节置换术的患者约570 000例，实施膝关节置换术的患者约3 480 000例。Lamagni[2]调查显示，2011年英国实施髋关节置换术的患者约80 000例，实施膝关节置换术的患者约85 000例。

人工关节感染是人工关节置换术后的严重并发症，一旦发生感染，便会引起疼痛和人工关节松动，最终导致手术失败，给患者带来沉重的心理和经济负担。随着手术技术和手术室条件的提高、预防性抗生素的合理使用和人工关节材料的改进，人工关节置换术后感染率不断下降。据文献[2-3]报道，目前美国和欧洲各国每年人工髋关节感染率分别为2.0%、1.2%，人工膝关节感染率分别为2.4%、0.8%。

目前尚无任何一项临床、实验室或影像学方法能准确诊断人工关节感染。人工关节感染按发生时间可分为早期感染(术后3个月以内)、迟发性感染(术后3个月～2年)和晚期感染(术后2年以上)，对于不同时期、症状与体征的人工关节置换术后感染患者，如何选择合理有效的实验室、影像学方法进行及时诊断，成为临床医师面对的挑战。

1早期人工关节感染诊断方法

早期人工关节感染多由术中毒力较强的病原菌如金黄色葡萄球菌、革兰氏染色阴性杆菌等污染所致。Peel等[4]报道，早期人工关节感染患者占全部感染患者的90%，其中72%出现假体周围松动并伴有脓液，42%出现人工关节疼痛、伤口发红，38%出现超过37.5℃的发热，25%出现伤口肿胀，5%存在与假体相通的窦道。研究[5]显示，早期人工关节感染的临床症状多明显，根据美国感染学会关于人工关节感染诊疗指南，推荐以下检查来明确诊断。

1.1外周血培养

在早期人工关节感染出现发热等急性全身症状或疑似菌血症时，取外周血进行细菌培养对人工关节感染的诊断有意义。

1.2红细胞沉降率和C-反应蛋白

红细胞沉降率(ESR)和C-反应蛋白(CRP)是敏感的炎性标志物和临床上诊断感染的常用指标。Alijanipour等[6]研究发现，对于早期急性人工髋关节和膝关节感染，ESR和CRP的最优诊断阈值相似，分别为54.5 mm/h和23.5 mg/L，其中ESR的灵敏度为80%，特异度为93%，CRP的灵敏度为87%，特异度为94%。

1.3影像学检查

X线检查是人工关节置换术后的常规检查之一，一般来说，急性人工关节感染患者X线片上多无明显异常改变，术后3～6个月才会出现假体周围松动和溶解。对疑似早期人工关节感染的患者常规进行X线检查，且动态观察感染部位在X线片上的变化，对于人工关节感染的诊断具有一定帮助。

相比于X线检查，CT和MRI检查有更高的分辨率，能够更清楚地显示假体周围软组织肿胀、关节渗出程度、脓肿及骨与软骨破坏范围等。蒋梅花等[7]研究认为，人工关节周围感染在MRI上的表现为不规则、周边强化的积液信号，T1加权像上为低信号，T2加权像上为高信号，观察可见积液与假体相通。对早期人工关节感染的患者进行CT或MRI检查，可清晰显示假体周围软组织感染，对诊断人工关节术后感染具有参考价值。但CT和MRI检查并不是人工关节置换术后的常规检查，且成像易受金属材料的影响。

1.4关节穿刺检查

关节穿刺检查是临床诊断人工关节感染常用有效方法之一。对于人工关节置换术后出现急性感染症状的患者，应立即行关节穿刺检查，取关节液进行白细胞计数及中性粒细胞百分比测定、细菌培养及药敏实验，以判断患者是否感染以及病原菌种类，指导临床用药。

Qu等[8]研究认为，关节液细胞计数及分类计数是诊断人工关节感染的常用指标，具有高敏感性和特异性，但在不同研究中其阳性结果的参考值并不统一。Bedair等[9]研究认为，急性人工膝关节术后感染患者关节液白细胞计数的最优诊断阈值为27 800个/μL，其敏感度为84%，特异度为99%，阳性预测值为94%，阴性预测值为98%；中性粒细胞百分比的最优诊断阈值为89%，其敏感度为84%，特异度为69%，阳性预测值为29%，阴性预测值为97%。

关节液细菌培养是诊断人工关节感染的重要方法之一，关节液细菌培养结合药敏实验有助于指导临床治疗人工关节感染抗生素的使用。Qu等[10]的关节液细菌培养在诊断人工髋、膝关节感染的荟萃分析中显示，关节液细菌培养在诊断人工髋、膝关节感染的敏感度为72%，特异度为95%，阳性似然比为14.4，阴性似然比为0.29(阳性似然比越大，诊断结果为阳性时人工关节感染的概率越大，阴性似然比越小，诊断结果阴性为真阴性的概率越大，且不受患病率的影响)。

1.5术中组织检查

1.5.1病理组织检查

当临床上高度怀疑人工关节感染而以上一系列检查均无法明确诊断时，术中对人工关节周围组织进行快速冰冻切片行病理组织检查是最常用的检查方法。由于不同标本的炎症浸润程度不同，行冰冻切片病理组织检查时需采集多处不同部位的样本。目前通常标准为选取5处炎症反应最明显的组织作病理检查，在高倍镜视野下每个视野大于5个中性粒细胞为阳性。Sterling等[11]研究报道，病理组织检查诊断人工关节感染的敏感度为60%，特异度为87%。然而，Bori等[12]研究发现，低毒性细菌引起的迟发性感染冰冻切片病理组织检查也会出现假阴性，因此不能排除人工关节感染。

1.5.2细菌培养

术中组织细菌培养被认为是诊断人工关节感染的有效方法之一，其阳性标准为从人工关节周围组织选取至少6个标本，且3个及以上标本有相同的细菌生长。术中组织细菌培养对人工关节感染的诊断敏感度为65%，特异度为99.6%。Cobo等[13]提出，由于皮肤细菌和送检过程中的污染，组织细菌培养常会出现假阳性，而由于术前使用抗生素、培养基不适宜、培养时间过短、未达到细菌对营养的要求等常导致组织细菌培养出现假阴性，为了减少假阳性和假阴性的发生，需在采集和运输标本时严格消毒、提前2周停止使用抗生素、延长培养时间等。流行病学调查[2]显示，在人工关节感染病例的局部组织细菌培养结果中，金黄色葡萄球菌(占44%，其中20%为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌)和凝固酶阴性葡萄球菌(占31%)所占比例较高，其余的主要分布在肠球菌(12%)、肠道杆菌(14%，其中大肠埃希氏菌占7%)、假单胞菌(7%)、链球菌(7%)，此外还有变形杆菌、芽孢杆菌等少见菌种，总体监测数据中有28%的感染为多重细菌感染。

2迟发性人工关节感染诊断方法

迟发性人工关节感染多由术中感染毒力较弱的细菌如凝固酶阴性葡萄球菌等引起。Peel等[4]报道，迟发性人工关节感染患者占全部感染患者的6%。迟发性人工关节感染临床症状常不明显，主要表现为逐渐加重的关节功能障碍或关节疼痛，如人工关节置换术后患者于休息时或夜间发作关节疼痛，应考虑迟发性人工关节感染的可能，需进行以下检查来明确诊断。

2.1ESR和CRP

人工关节置换术后3个月～2年内ESR和CRP一直高于正常值或恢复正常水平后再次升高，对诊断人工关节感染有参考意义。与ESR相比，CRP术后升高和恢复更快、更显著，在诊断人工关节感染时的灵敏度和特异度也更高[6]。ESR和CRP联合更具诊断价值，若两者皆为阴性即可排除人工关节感染可能。但由于ESR和CRP均为非特异性炎症指标，所以需排除患者是否同时患类风湿关节炎、痛风等全身性疾病。

2.2白细胞介素-6和降钙素原

白细胞介素(IL)-6对症状不明显的迟发性人工髋关节或膝关节感染具有很强的诊断价值。Berbari等[14]研究发现，当IL-6的正常标准定为<10 pg/mL时，其对人工关节感染诊断的敏感度为97%，特异度为91%，阳性似然比为10.8，阴性似然比为0.03。

降钙素原(PCT)是检测和诊断细菌性感染的重要参数之一。近年来，血清PCT检测逐渐被用于人工髋关节或膝关节感染的诊断。Bottner等[15]研究发现，当PCT>0.3 ng/mL时，其对人工关节感染诊断的特异度为98%，但敏感度较低(33%)。Chen等[16]研究报道，PCT、IL-6及一些其他新型血清标志物如肿瘤坏死因子(TNF)-α、可溶性细胞间黏附因子(sICAM)-1等对诊断人工关节感染具有良好的特异性。

在诊断人工关节术后感染的血清学指标中，PCT的特异度最高，但敏感度最低；IL-6的敏感度和特异度都很高，其次是CRP，最后是ESR[14]。因此，联合两种或两种以上血清学指标在人工关节感染诊断上更具优势，如IL-6联合CRP、PCT联合CRP和(或)IL-6在迟发性人工关节感染的早期诊断上具有重要意义[15,17]。表1为各实验室检查指标在人工关节感染诊断中的相关数值。

表1　各项实验室检查指标在人工关节感染诊断中的相关数值

2.3放射性核素显像

放射性核素显像对人工关节感染的早期诊断具有较高的临床应用价值，但由于价格昂贵、操作复杂等，并不作为常规的诊断方法。对于诊断困难的迟发性人工关节感染患者，可根据医院条件、安全性、患者自身的经济状况及意愿等综合考虑，将放射性核素显像作为一种补充检查方法，但过敏体质(特异质)、血压过低、严重肝肾功能不良的患者禁用。

99m锝-亚甲基双膦酸盐(99mTc-MDP)显像是最早应用于诊断人工关节术后感染的放射性核素显像，其敏感度较高，但特异度较低。传统的骨静态显像难以显示出感染与骨肿瘤、骨创伤、缺血性骨坏死、关节炎之间的区别，三时相骨显像对人工关节感染，尤其是髋关节感染的诊断有一定的应用价值。荟萃分析[18]表明，三时相骨显像诊断人工关节感染的灵敏度为83%，特异度为73%，阳性似然比为3.1，阴性似然比为0.23。进一步分析发现，三时相骨显像诊断人工髋关节术后感染的灵敏度为81%，特异度为78%，明显高于诊断人工膝关节感染的灵敏度和特异度(分别为75%和55%)。

111铟标记的白细胞(111In-WBC)或99m锝标记的白细胞(99mTc-WBC)显像是目前鉴别假体置入后是否有感染的最好方法。单纯放射性核素标记的白细胞显像对人工关节术后感染诊断的灵敏度高达100%，但特异度低(53%)；当111In-WBC与99m锝标记的硫胶体(99mTc-SC)联合显像时，其对人工关节感染诊断的灵敏度为100%，特异度可提高到91%；当99mTc-WBC与99mTc-MDP联合显像时，其对人工关节感染诊断的灵敏度为100%，特异度可提高到93%；而当放射性核素标记的白细胞单光子发射计算机断层成像(SPECT)与CT影像利用图像融合技术进行融合显像时，其对人工关节感染诊断的敏感度和特异度均为100%[19]。但放射性核素显像的不足之处为价格昂贵、操作复杂、易产生误差等。

近年来，18氟-脱氧葡萄糖正电子发射计算机断层扫描(18F-FDG-PET)成为诊断人工关节感染研究的新焦点，它具有较高的敏感度和特异度。Basu等[20]报道，18F-FDG-PET诊断人工髋关节感染的敏感度为81.8%，特异度93.1%。综合价格、操作复杂程度以及安全性等因素考虑，18F-FDG-PET较111In-WBC与99mTc-SC联合显像更适用于人工关节感染的诊断。

2.4关节穿刺检查

对于临床症状与体征不明显的患者，根据以上血清学检查认为疑似迟发性人工关节感染时，可考虑关节穿刺检查。为了减少假阳性和假阴性的出现，穿刺部位需彻底消毒，并且在穿刺前2～3周停用抗生素。高度怀疑人工关节感染时，多次穿刺对于明确诊断具有重要作用。

迟发性人工关节感染患者关节穿刺的检查指标与急性感染患者的指标相似，但由于迟发性人工关节感染多由毒力较弱的细菌引起，故这些检查指标的参考值不同于急性感染患者。Schinsky等[21]研究报道，关节液白细胞计数在人工髋关节感染中的最优诊断阈值为4 200个/μL，其灵敏度为84%，特异度为93%，中性粒细胞百分比在人工髋关节感染中的最优诊断阈值为80%，其灵敏度为84%，特异度为82%。Ghanem等[22]研究报道，关节液白细胞计数在人工膝关节感染中的最优诊断阈值为1 100个/μL，其灵敏度为90.7%，特异度为88.1%，中性粒细胞百分比在人工膝关节感染中的最优诊断阈值为64%，其灵敏度为95%，特异度为94.7%。而Dinneen等[23]研究报道，关节液白细胞计数在诊断人工髋关节和人工膝关节感染的最优诊断阈值为1 590个/μL，其灵敏度为89.5%，特异度为91.3%，中性粒细胞百分比在人工髋关节和人工膝关节感染中的最优诊断阈值为65%，其灵敏度为89.7%，特异度为86.6%，此项研究中关节液白细胞计数及中性粒细胞百分比在人工髋关节感染中的最优诊断阈值要明显低于此前的研究。

关节液中其他标志物也能为诊断人工关节感染提供依据。Parvizi等[24]研究显示，关节液中CRP检测是诊断人工关节感染的有效方法之一，在人工膝关节感染的诊断中，其灵敏度为84%，特异度为97.1%。Randau等[25]研究认为，关节液中IL-6检测也是诊断人工关节感染的有效方法之一，当取诊断阈值为2 100 pg/mL时，其灵敏度为62.5%，特异度为85.7%。Saeed等[26]研究认为，关节液中PCT的升高常提示人工关节感染，不同的诊断阈值灵敏度和特异度也不相同，当取诊断阈值为4.5 ng/mL时，其灵敏度为54%，特异度为94%。Parvizi等[27]研究认为，关节液中的白细胞酯酶(LE)对人工关节感染的诊断非常有价值，其灵敏度为80.6%，特异度为100%，而且该方法简单、及时、便宜，但广泛应用于临床前还需进行更谨慎的多中心研究。

2.5术前假体周围组织活检

假体周围组织病理检查对于人工关节感染的诊断十分有价值，假体周围组织样本一般都是通过手术获取。随着关节镜技术的发展，术前经关节镜获取假体周围组织成为一种选择。该方法在诊断人工髋关节和膝关节感染时的阳性标准为有2处或2处以上的样本培养出相同的细菌，其灵敏度为79%，特异度为100%，较关节液细菌培养灵敏度(83%)稍低，而联合此两种方法可将灵敏度提高到90%[28]。因该方法的结果并不优于关节液穿刺检查，且费用较高及可能发生并发症，故不作为常规推荐检查，可作为一种补充检查。

2.6人工关节超声裂解液培养

近年来，人工关节超声裂解液培养成为诊断人工关节感染的新方法，超声可破坏人工关节表面的细菌生物膜，增加细菌检出率。有研究[29]报道，与传统的组织培养法相比，超声裂解法具有更高的灵敏度(81%，传统组织培养法为61%)，且术前使用抗生素也不影响其灵敏度，但该方法目前在临床上还未被普遍应用。

2.7分子生物学检查

近年来，聚合酶链式反应(PCR)成为诊断人工关节感染的热门方法之一。该方法具有快速、敏感、准确等优点，大大提高了已使用抗生素标本中病原菌的检出率，其不足之处是由于样本污染等原因会出现假阳性结果，以及不能确定混合感染中各个病原菌的种类。Zhai等[30]研究认为，PCR诊断人工关节感染的灵敏度为81%，特异度为86%。为了提高该方法的灵敏度和特异度，减少假阳性结果的发生，实时定量PCR技术、基于16S rRNA基因序列的长距离PCR技术应运而生，后者在人工关节感染诊断中的应用更加广泛[31]。Rak等研究[32]报道，应用长距离PCR技术从至少2处人工关节周围组织样本中分离出相同的病原菌即可作为人工关节感染的阳性诊断标准，其灵敏度为83.2%，特异度为100%。此项技术为迟发性人工关节感染早期诊断提供了新的选择。

3晚期人工关节感染诊断方法

晚期人工关节感染多由血源性感染如来自皮肤、呼吸道、泌尿道等处的细菌播散导致。Peel等[4]报道，人工关节术后晚期血源性感染患者人数占感染总数的4%。晚期人工关节血源性感染的临床表现先是隐匿性菌血症，此时患者术后功能恢复良好，继而突发急性感染，出现关节疼痛，并可伴有发热、寒战等全身中毒症状。

对于人工关节术后2年以上出现关节疼痛等但全身症状不明显患者，可按迟发性人工关节感染的诊断方法进行排查，以期做出早期诊断，减少并发症发生；对于人工关节术后2年突发关节疼痛并伴有发热、寒战等全身症状患者，可按早期人工关节感染的诊断方法进行排查，以期明确诊断。

4人工关节感染鉴别诊断

4.1下肢深静脉血栓

人工关节置换术后由于患者下肢长时间制动，静脉血回流缓慢，加之手术创伤所致的血液高凝状态，易导致下肢深静脉血栓形成。其中局限于股静脉的血栓主要表现为急性发作的大腿肿胀、疼痛，活动后加剧，可伴有体温升高，但由于髂-股静脉通畅，故下肢肿胀并不严重，此时需与早期人工髋关节感染相鉴别；局限于小腿部的深静脉血栓临床特点为突发小腿疼痛，活动后加重，小腿肿胀且有深压痛，可伴体温升高，此时需与早期人工膝关节感染相鉴别。一侧肢体突发肿胀伴疼痛、浅静脉扩张，应考虑下肢深静脉血栓形成的可能，根据不同部位的不同临床表现，一般不难诊断，还可通过超声多普勒检查和下肢静脉造影检查确诊以及了解病变范围。

4.2人工关节无菌性松动

人工关节无菌性松动是人工关节置换术后又一并发症，人工关节置换术后假体和植入材料存在磨损，产生碎屑，造成骨吸收、骨溶解，从而导致人工关节松动。人工关节松动的主要表现为关节疼痛，需与迟发性和晚期人工关节感染所致的疼痛相鉴别，它们最大的区别在于假体松动引起的疼痛与负重密切相关。因为两者的治疗方案不同，故临床上进行鉴别诊断十分重要。目前的鉴别方法主要有炎性指标ESR、CRP的测定，以及X线检查，但这些检测都是非特异性的常规检查，作用有限；放射性核素显像是目前不少学者认为的鉴别诊断金标准，主要采用99mTc-WBC、99mTc-MDP联合显像和18F-FDG-PET，其中18F-FDG-PET诊断的正确性高于其他检查，是目前最主要的鉴别诊断方法[33]。

5结语

人工关节感染早期诊断较困难，目前尚无统一的金标准，临床医师往往需要结合多项结果综合考虑做出判断，特别是对于需要翻修的病例，往往应做好两手准备。目前血清学检测仍是诊断人工关节感染的一线检测方法，传统的血清学检测指标与新兴的血清学检测指标相结合可提高检测的灵敏度和特异度。关节穿刺检查对于人工关节感染的诊断具有很高的特异性，高度怀疑感染时，可考虑关节穿刺检查。目前细菌培养仍是人工关节感染阳性诊断的一项铁证，但对操作者要求较高。此外，新型分子生物学技术和放射性核素显像技术等有时能为人工关节感染的早期诊断提供更好的帮助。总之，在面对人工关节置换术后疑似感染病例时，临床医师应开阔思路，权衡各种检测手段的特异性、敏感性和适用范围，根据实际情况，有针对性地选择合理、有效的检查指标，尽早做出正确诊断，提高治疗效果。

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(收稿：2015-05-09；修回：2015-10-26)

(本文编辑：李圆圆)

DOI：10.3969/j.issn.1673-7083.2016.01.003

通信作者：干耀恺E-mail: ganyk2004@126.com

基金项目：上海市骨科内植物重点实验室建设基金(08DZ2230300)、上海市科委医学引导项目(134119a5500)