反应精馏合成鸟嘌呤工艺的研究

孔 立，赵 莹，程焕达，朱钦朋（.江苏八巨药业有限公司，江苏盐城 4555；.盐城工学院，江苏盐城 405；3.）

反应精馏合成鸟嘌呤工艺的研究

孔 立1，赵 莹2，程焕达1，朱钦朋1
（1.江苏八巨药业有限公司，江苏盐城 224555；2.盐城工学院，江苏盐城 224051；3.）

在溶剂带水反应精馏的条件下，2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐与甲酸和甲酸钠环合、再酸化成鸟嘌呤盐酸盐、精制得到鸟嘌呤，摩尔收率高达95%。

反应精馏带水；2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐；鸟嘌呤

鸟嘌呤是重要的医药中间体，可用于合成一系列高效低毒的抗疱疹药物，如：阿昔洛韦、泛昔洛韦等[1]。

1 目前鸟嘌呤成熟的工业化合成路线[2]

2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐（三氨物）和甲酸钠在甲酸溶液中回流反应制得鸟嘌呤粗品，鸟嘌呤粗品经过酸溶、脱色、碱析得鸟嘌呤精品。该工艺具有明显优点，操作简单，但收率不高，由于反应体系中水分没有办法除去，不利于反应平衡正向进行，反应结束后，由于甲酸和水共沸，因此，蒸馏出来的甲酸含有水分无法套用，需加大量片碱中和处理，这样既造成了环境污染，又增加了生产成本，不利于企业可持续发展。

反应精馏是化学反应和精馏过程耦合为一体的单元操作，具有自身显著的优点[3-5]：

1）提高了反应物的转化率和选择性，有些情况下可使反应物的转化率接近100。对于可逆反应，蒸馏操作把生成物从反应体系中移走，使化学反应不断向正方向移动，加大了反应物的转化率。

2）化学反应过程容易控制。操作系统压力恒定，混合物的组成变化不大，则系统的温度分布将基本保持不变，使化学反应速率因温度的变化所受影响较小，也减小副反应发生的机率。

3）减少设备投资费用和操作费用，也减少能量消耗。由于化学反应和精馏操作在一个带有反应釜的精馏塔中进行，所以不必进行二次蒸馏，减少了能量消耗。

4）设备紧凑，减少操作所需要占用的空间。

以三氨物和甲酸钠在甲酸溶液中回流反应制备鸟嘌呤为例，反应过程中，加溶剂为共沸蒸馏的共沸剂，溶剂包括：苯、环己烷、正己烷、乙醚、甲基丙基酮等，该溶剂和水共沸，但不与甲酸共沸，通过精馏装置分离甲酸+溶剂+水混合溶液，分离后，塔顶为溶剂和水，塔中为溶剂和水夹带少量甲酸，塔底为三氨物+甲酸+甲酸钠。采用溶剂（环己烷、苯等）为共沸剂，溶剂在共沸精馏装置中循环使用，共沸精馏装置可将甲酸含水量降至1%以下，因此，通过精馏不断移走反应的生成物水，提高了反应的转化率和收率。

2 合成反应路线简述[2]

本文对该路线进行了改进，在带有精馏塔的反应器中合成鸟嘌呤。

3 实验部分

3.1 主要仪器与试剂

WRS-2A微机熔点仪，上海仪电物理光学仪器有限公司；LC-1260高效液相色谱仪，美国安捷伦公司。

三氨物（自制，含量≥98%）；甲酸（94%）盐城市雅克化工助剂有限公司；甲酸钠（98%）盐城市雅克化工助剂有限公司；其余试剂为分析或化学纯。

实验仪器：三口烧瓶；搅拌器；分水器；填料精馏柱；低温冷冻机。

3.2 实验步骤

3.2.1 鸟嘌呤粗品（1）的制备

图1 实验装置

在带有强力搅拌的1 000mL烧瓶中加入80g2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐，300g94%甲酸，50g无水甲酸钠，溶剂70mL，在搅拌下加热回流反应15h，反应毕，减压蒸馏甲酸和溶剂，蒸毕加水500mL，搅拌，抽滤，水洗得到鸟嘌呤粗品（直接用于下步反应）。

3.2.2 鸟嘌呤盐酸盐（3）的制备

将上步鸟嘌呤粗品加到1 000mL烧瓶中，加400mL水，100g31%盐酸，在搅拌下升温回流溶解，溶液澄清后加2g活性炭在105℃左右脱色30min，趁热过滤，滤液冷却到5～10℃结晶，抽滤，抽干得类白色的鸟嘌呤盐酸盐湿品（直接用于下步反应）

3.2.3 鸟嘌呤精品（1）的制备

在1 000ml的烧瓶中，加500mL去离子水，投入上步湿品鸟嘌呤盐酸盐，

搅拌升温至50℃，滴加液碱，滴加过程中控温50～55℃，滴至pH=7.5，然后再搅拌复测pH=7.5，否则补加液碱，滴毕，保温15min，控温50℃以上抽滤、水洗、抽干、烘干得鸟嘌呤精品48.0g，以2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐计摩尔收率95%，含量99.5%，mp＞300℃（文献[1]：mp＞300℃）。IR光谱与对照品图谱一致。

4 结论

在带有精馏塔的反应器中合成鸟嘌呤，反应生成的水不断地被共沸溶剂带出体系，溶剂不断回到塔釜带水，使反应趋于完全，摩尔收率高达95%，比文献[2]工艺收率提高了6%。反应结束后，蒸馏出来的甲酸和溶剂可循环套用，解决了目前鸟嘌呤工艺甲酸难套用的问题，降低了生产成本，保护了环境。

[1] 陈新，王颖.鸟嘌呤的化学合成[J].中国医药工业杂志，1992，23（1）：32-33.

[2] 陈文华，唐健国.鸟嘌呤的合成工艺改进[J].2011，39（24）：59-60.

[3] 晋正茂，王维德.反应精馏及其研究进展[J].化学工业与工程技术，2006，27（3）：10-12.

[4] 安振国，张晓杰，任万忠.反应精馏技术的研究进展[J].化学工业与工程技术，2007，28（7）：14-17.

[5] 郭进宝.反应精馏技术的研究现状及应用[J].精细化工中间体，2005，35（1）：26-30.

Improvement of Synthesis Process of Guanine

Kong Li，Zhao Ying，Cheng Huan-da，Zhu Qin-peng

Under the condition of water removal by reactive distillation，Guanine was cyclised with 2，4，5-Triamino-6-hydroxypyrimidine sulphate and formic acid and sodium formate，form salt with hydrochloric acid，and refine with liquid sodium hydroxide.The over molar yield calculated on 2，4，5-Triamino-6-hydroxypyrimidine sulphate was as high as 95%.

water removal by reactive distillation；2，4，5-Triamino-6-hydroxypyrimidine sulphate；guanine

TQ463

A< class="emphasis_bold">文章编号：1

1003-6490（2016）12-0061-02

2016-12-02

孔立（1973—），男，新疆石河子人，工程师，主要从事医药原料药及中间体的研发及产业化工作。