镁离子结合机械通气早期治疗重型弥漫性轴索损伤的临床疗效

邱炜 郭志旺 姚雪峰 彭卫华 常会民

镁离子结合机械通气早期治疗重型弥漫性轴索损伤的临床疗效

邱炜 郭志旺 姚雪峰 彭卫华 常会民

目的观察联合使用硫酸镁结合机械通气早期治疗重型弥漫性轴索损伤的临床疗效。方法将武警广东省总队医院神经外科自2011年1月至2014年12月收治的96例重型弥漫性轴索损伤患者伤后24 h内随机分成常规组（42例，接受常规综合治疗）、治疗组 （54例，除常规治疗方法外，加用25%硫酸镁治疗结合机械通气治疗）进行分别治疗。观察治疗7 d后各组监测血压、呼吸、心率、体温和血气分析变化情况，及治疗前后GCS评分和3个月后GOS评级情况并进行疗效分析。结果治疗7 d后监测指标变化情况比较，治疗组患者各项指标改善高于常规组，且差异有统计学意义（P＜0.05）；在入院治疗后1周、2周，治疗组GCS评分高于常规组，且差异有统计学意义（P＜0.05），3个月后GOS评级亦明显高于常规组，且差异有统计学意义（P＜0.05）。结论硫酸镁结合机械通气对早期治疗重型弥漫性轴索损伤能改善预后转归，降低病死率。

硫酸镁；机械通气；重型弥漫性轴索损伤

弥漫性轴索损伤（diffuse axonal injury，DAI）是颅脑损伤的一种重要形式，主要特征表现为断裂的轴索回缩形成轴索球，继而发生一系列的病理生理改变。文献报道DAI的病死率高达42%～62%[1]，是颅脑损伤患者最主要的死亡原因之一，临床治疗比较困难。武警广东医院神经外科对2011年1月至2014年12月收治的重型弥漫性轴索损伤患者早期应用外源性镁离子制剂结合机械通气等综合治疗方法，取得了较好疗效，现总结如下。

资料与方法

一、一般资料

本组96例，男性56例，女性 40例，年龄 14～70岁，中位年龄45.5岁。其中车祸伤62例，高处坠落伤20例，击打伤8例，摔伤6例。GCS评分3～5分68例，6～8分28例。其中双瞳孔散大19例，不等圆等大66例，等圆等大13例。去大脑强直42例，均单侧或双侧下肢病理征阳性。出现呼吸异常70例，心律失常59例。CT或MRI表现：脑实质境界不清34例（35.4%）；双侧脑实质内单发或多发斑片状出血灶60例（62.5%），其中基底节区出血12例，胼胝体出血10例，灰白交界区出血26例，大脑脚出血5例，脑干出血7例；蛛网膜下腔出血24例（25%），脑室出血16例（16.6%），硬膜下出血 8例（8.3%）；脑肿胀22例 （22.9%）；中线偏移10例（10.4%）。

二、治疗

患者入院或手术后即送ICU监护，按照性别、年龄及GCS评分随机分组，常规组行脱水、抗感染、支持、神经营养、预防并发症、保护胃粘膜等常规治疗，有手术指征者行手术治疗；治疗组除上述治疗方法外，加用25%硫酸镁治疗结合机械通气辅助治疗。具体方法为：患者入院后立即将25%的硫酸镁8 ml用生理盐水稀释至100 ml匀速静脉推注，时间为15 min，然后将25%的硫酸镁30 ml加入5%葡萄糖500 ml中用24 h缓慢静脉滴注，输液泵控制输液速度。用药期间对患者行专人护理和持续心电监护监测血压。同时患者早期行气管插管或切开，呼吸机辅助呼吸，采取间歇正压通气，必要时使用肌松药阻断自主呼吸，使呼吸频率控制在14～20次/min，病情好转后逐步改为同步间歇指令通气或双相正压通气，直至顺利脱机。

三、观察指标

观察指标为：（1）入ICU治疗后7 d监测两组患者血压、呼吸、心率、体温和血气分析变化情况。（2）对两组患者在入院时及治疗后7 d、14 d进行GCS；3个月后对两组患者行GOS评估。评级标准：死亡为1级；植物生存为2级；重度病残，意识清楚但生活不能自理为3级；中度病残，生活自理为4分；恢复良好，正常生活但有轻度神经障碍为5级。

四、统计学处理

运用 SPSS 10.0软件进行分析，PaO2、PaCO2、SaO2、GCS、GOS等计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；以P＜0.05为差异有统计学意义。

结果

入武警广东医院时，两组患者之间GCS差异无统计学意义 （P＞0.05）。治疗 7 d后监测指标（PaO2、PaCO2、SaO2）及心率HR的变化情况比较，治疗组患者各项指标改善高于常规组，且差异均有统计学意义（P＜0.05），见表1；另外两组患者治疗前后GCS和3个月后GOS情况，见表2。治疗组在入院后1周、2周，GCS高于常规组，且差异有统计学意义（P＜0.05），3个月时GOS亦高于常规组，且差异有统计学意义（P＜0.05），说明治疗组病死率明显低于常规组。本组治疗表明早期使用外源性镁离子结合机械通气治疗重型弥漫性轴索损伤患者的疗效优于常规治疗组。

表1 两组治疗7 d中监测PaO2、PaCO2、SaO2、RR、HR比较（±s）

表1 两组治疗7 d中监测PaO2、PaCO2、SaO2、RR、HR比较（±s）

组别 例数 PaO2(kPa） PaCO2(kPa） SaO2(%） HR(次/min）常规组 42 12.07±0.37 6.01±0.71 90.31±2.51 121±12治疗组 54 12.86±0.26 5.03±0.48 98.41±1.35 82±24 t值 12.28 8.05 20.26 9.63 P值 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01

表2 两组患者治疗前后GCS和治疗3个月后GOS评分比较（±s）

表2 两组患者治疗前后GCS和治疗3个月后GOS评分比较（±s）

3月后GOS常规组 42 5.42±2.13 7.39±2.61 9.15±2.69 2.61±1.69治疗组 54 5.39±2.20 8.34±2.08 10.43±2.55 3.30±1.69 t值 0.07 1.98 2.38 1.98 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05组别 例数 入院时GCS治疗7 d后GCS治疗14 d后GCS

讨论

弥漫性轴索损伤是在特殊的外力机制作用下，脑内发生的以胼胝体、脑干等脑中线部位局灶性病变及脑白质广泛性轴索损伤为主，以原发性昏迷时间长而又缺乏神经定位体征为其临床特征的一组原发性弥散性脑损伤。其发病机理十分复杂，一般认为轴索由神经原纤维构成，神经原纤维则是由微管、微丝及神经丝等细胞骨架构成，它们是维持轴索正常形态、结构及功能的重要亚细胞结构，其中微管为快速轴浆运输提供运输通道，神经丝则负责维持细胞骨架结构和轴突管径。轴索损伤发生时，外界剪切力牵拉轴索骨架，启动Ca2+通道，致Ca2+大量内流，形成Ca2+超载；微循环障碍引起能量代谢异常，致Ca2+-ATP酶活性下降，细胞膜将Ca2+由细胞内移至细胞外的主动转运能力降低；局部毒性介质如兴奋性AA、自由基及酸性代谢物等的产生，致Ca2+通道开放。多发面因素造成的Ca2+超载可激发依赖Ca2+的多种酶促反应，如活化多种磷脂酶及中性蛋白酶使轴索膜性结构水解、破坏，膜通透性增加，从而引起髓鞘板层分离、断裂，线粒体肿胀及空泡变。体外实验证实，Ca2+能使微管迅速解离，当轴浆内Ca2+浓度上升，激活钙调蛋白导致微管解聚、丢失，激活神经蛋白酶导致神经丝侧臂发生蛋白分解或发生脱磷酸化而分解，使神经丝空间结构塌陷，引起整个细胞骨架解构[2]。轴突细胞骨架的解构，使轴浆运输通道中断，运输受阻造成轴浆蓄积，引起轴索肿胀、弯曲，最后断裂形成典型的轴缩球。在弥漫性轴索损伤发生的同时外界剪切力也损伤了血管系统，脑血管网明显受损，导致脑组织灌注减少，缺血缺氧，引起大量神经元细胞调亡[3]。加之轴突中断使神经元之间的各种联系中断，也导致神经元细胞调亡，最终导致患者出现昏迷、神经定位体征的丧失，植物状态出现甚至死亡。

近年来，许多动物实验证明Mg2+不仅在恢复动物感觉及运动方面有积极作用[4]，也可提高其认知功能的恢复。而硫酸镁在颅脑损伤中的临床应用研究中，对预后的影响作用具有一定的争议[5-7]，但是其作为一种重要的保护因子参与了脑组织的细胞代谢和调节功能，并且对弥漫性轴索损伤后继发性脑损伤的保护作用是值得肯定的。首先，Mg2+作为Ca2+拮抗剂可以有效地减少Ca2+细胞内移，从而减轻细胞水肿甚至死亡。由于Ca2+可以改善损伤后脑细胞线粒体酶活性，提高线粒体清除自由基的能力。在弥漫性轴索损伤早期，补充Mg2+有利于改善线粒体功能，提供充足的能量，对维持血管内细胞结构和功能的完整性有重要作用；其次，弥漫性轴索损伤后血脑屏障完整性被破坏，它是引起脑水肿的一个重要因素，而Mg2+可以减轻血脑屏障的破坏程度，从而减轻血管源性脑水肿程度[8]。因此，弥漫性轴索损伤后上行网状系统激活，对改善神经功能、减轻意识障碍必然起了重要作用；第三，弥漫性轴索损伤数小时内，血清和脑组织细胞内游离Mg2+浓度迅速下降，而且其下降程度与病情和预后存在紧密的相关性。因此愈早恢复Mg2+水平，治疗效果愈好。伤后12 h内大剂量补充Mg2+对神经功能有保护作用。动物实验证实，颅脑损伤后补充Mg2+可显著降低脑组织的病理损害，改善损伤后的神经功能障碍，被证明是安全有效的。为了达到最佳的疗效，国外有学者主张应用大剂量硫酸镁使血清Mg2+水平在最短时间内达到生理值的2倍[9]，从而快速地纠正脑内低Mg2+水平。研究结果证明，首剂25%硫酸镁8 ml，继而30 ml维持24 h是安全有效的剂量浓度，这种方法被证明效果较佳，且不会发生Mg2+水平升高所致的血压下降、呼吸受抑制的现象。而且经过观察硫酸镁对弥漫性轴索损伤患者治疗前后GCS和治疗3个月后GOS评分，对疗效进行评估，表现为治疗后第7 d、第14 d的GCS评分及3个月后GOS评分升高，明显高于常规组。

弥漫性轴索损伤后血脑屏障的破坏、脑血管痉挛、机体大量有害因子释放均可引起和加重脑组织缺血缺氧，从而产生严重的继发性脑损害。据文献报道，弥漫性轴索损伤后早期脑缺血缺氧的发生率可高达90%以上[10]，是产生严重继发性脑损害的主要原因。由于弥漫性轴索损伤后常出现持续性昏迷，逐渐因直接或间接原因产生呼吸系统并发症、神经源性肺水肿、肺部感染、急性呼吸窘迫综合征等引起和加重低氧血症，影响弥漫性轴索损伤患者的预后。近年来国外曾有学者提出早期机械通气可迅速有效纠正低氧血症，改善脑缺氧，降低重型颅脑损伤患者死亡率和病残率[11]。因此对于重型弥漫性轴索损伤患者均应行气管切开或气管插管，并早期使用呼吸机机械通气，新鲜空气及氧气进入肺泡，减少肺内动-静脉分流，增加气体交换量，流经肺泡毛细血管内的静脉血能够得到充分的氧合，可使二氧化碳潴留得到缓解，肺血管扩张，生理无效腔减少，改善气体交换；降低二氧化碳分压，提高氧分压，从而使脑血管收缩，脑血流量减少，颅内压降低，改善脑灌注压避免缺氧造成的脑组织损害；同时改善脑循环功能和脑组织的能量代谢，使损伤的脑组织血管自动调节功能恢复。增强氧代谢功能及对抗病理性血流动力学异常，促颅内压正常。另外早期机械通气提高了血氧浓度，改善胃肠道的缺氧性改变，有利胃肠道的修复，可以减少应激性溃疡的发生机率。

对于重型弥漫性轴索损伤患者早期使用辅助呼吸，还是在治疗过程中出现呼吸衰竭时再使用呼吸机支持呼吸，在临床上尚未达成共识。虽然机械通气本身可以引起或加重肺损伤，但作者仍然认为重型弥漫性轴索损伤后应在出现呼吸衰竭前给予呼吸支持，用最低的能量消耗获得最大的呼吸功能支持，以偿还氧债，从而使伤者顺利渡过脑水肿高峰期。因为早期机械通气能有效地减少重型弥漫性轴索损伤患者常见并发症的发病机会，改善患者的预后。本组资料表明，治疗组由于伤后在轻度肺功能不全时即使用机械通气，早期供氧充分，脑缺氧的环节被有效阻断，避免了由于呼衰而引起的脑缺氧所致的继发性脑损害的发生，为该类患者较安全地度过创伤急性期提供了条件，临床症状改善快，脑复苏情况优于常规组。对部分病情较重的患者，在注意监测脑血流的情况下可适当应用过度通气。这是因为过度通气能快速降低颅内压，也就不可避免地引起脑血流下降，由于颅脑损伤后早期脑血流已明显下降，此时再给予人为过度通气，有可能导致脑缺血梗死[12]。因此，在临床实践中，必须根据患者情况合理使用呼吸机通气方式及调节各项参数指标，方能达到满意的治疗效果。一般情况多数病例采用同步间歇指令通气模式及相关参数[13]，此模式更接近正常生理状态，既可避免因胸腔内压过高而引起颅内压增高，又可防止过度换气而导致脑缺血，同时利于撤机[14]。对自主呼吸频率过慢者采用控制通气模式，以免自主触发不足或自主呼吸停止[15]。另外呼吸机使用时间一般为5～7 d，当脑水肿已开始消退，自主呼吸能达到适当水平的呼吸功能时，既不依赖呼吸机又能维持足够的通气量和血氧分压，即可撤机。最后机械通气过程中常规进行血气监测，及时调整呼吸机参数。同时加强护理，及时清除呼吸道分泌物，注意呼吸机的洁净和消毒，避免交叉感染及呼吸机相关肺炎的发生。

综合上述，由于Mg2+具有良好的神经保护作用，早期使用硫酸镁有助于继发性脑损伤的防治，改善神经功能障碍。同时进行机械通气治疗能改善重型弥漫性轴索损伤患者的预后，而且提倡在呼吸衰竭出现前给予呼吸支持，并根据患者情况合理使用呼吸机通气方式达到较好地纠正低氧血症，降低代谢率和耗氧量，使损伤的脑细胞得到最大限度的保护。因此笔者认为外源性镁离子结合机械通气协同作用对早期治疗重型弥漫性轴索损伤疗效明显，能防止病情恶化，改善预后转归，提高生存质量，降低病死率，并为进一步治疗创造条件。

[1]Bennett MO,O′Brien DP,Philips JP,et al.Clinicopathologic observation in 100 consecutive patients with fatal head injury admitted to a neurosurgical unit[J].Ir Med J,1995,88(2):60-69.

[2]Maxwell WL,Povlishock JT,Graham DI.A mechanic analysis of nondisruptive axonal injury:a review[J].J Neurotrauma,1997,14 (7):419-440.

[3]Fiskam G.Mitochondrial participation in ischemic and traumatic neural cell death[J].J Neurotrauma,2000,17(10):843-855.

[4]Hoane MR,Knotts AA,Akstulewiez SL,et al.The behavioral effects of magnesium therapy on recovery of function following bilateral anterior medial cortex lesions in the rat[J].Brain Res Bull,2003,60(1-2):105-114.

[5]张赛,李建伟,只达石,等.外源性镁离子对重型颅脑创伤患者的治疗作用[J].中华神经外科杂志,2006,22(2):76-78.

[6]张帆,薛少华,刘盾.硫酸镁治疗重型颅脑损伤的近期疗效研究[J].中国伤残医学杂志,2008,16(1):5-7.

[7]严志忠,毛青,钱忠心,等.血清镁水平与颅脑损伤严重程度的关系及其预后的影响[J].中国临床神经外科杂志,2009,14(1): 30-32.

[8]鲁晓杰,刘道坤,黄长铭,等.大剂量硫酸镁对颅脑创伤后神经功能影响的实验研究[J].苏州医学院学报,2000,20(1):32-33.

[9]Muir KW,Lees KR.Dose optimization of intravenous magnesium sulfate after acute stroke[J].Stroke,1998,29(5):918-923.

[10]吴江,徐建民,黄振林,等.重型脑伤患者亚低温治疗后脑组织氧分压、二氧化碳分压和pH值的变化[J].中华创伤杂志, 2002,18(5):277-279.

[11]Ahmed N,Kuo YH.Early versus late tracheostomy in patients with severe traumatic head injury[J].Surg Infect(Larchmt),2007, 8(3):43-347.

[12]梁海乾,只达石,张赛,等.过度通气对重型颅脑创伤病人的脑血流和脑组织氧分压的影响[J].中华神经外科杂志,2004,20(6): 483.

[13]史小鹏,陈平.早期机械通气对重型颅脑损伤患者的应用价值[J].实用临床医药杂志,2006,10(3):86-88.

[14]李兴华,刘丛.早期机械通气对重型颅脑损伤患者的疗效观察[J].重庆医科大学学报,2010,35(4):637-638.

[15]陈建荣,蔡映云.机械通气模式选择和调整的临床思维[J].中国急救医学,2003,23(6):413-415.

Severe diffuse axonal injury treated by magnesium sulfate w ith artificial ventilation

Qiu Wei, Guo Zhiwang,Yao Xuefeng,Peng Weihua,Chang Huimin.Department of Neurosurgery,Guangdong Wujing Hospital Neurosurgery,Guangzhou 510507,China

Chang Huimin,Email:changhuimin@163.com

ObjectiveTo observe the clinical effect of combined magnesium sulfate and artificial ventilation in the treatment to severe diffuse axonal injury.Methods96 cases of diffuse axonal injury with in 24 h were randomly divided into general group(n=42,undergoing conventional comprehensive treatment)and treatment group(n=54,undergoing magnesium sulfate treatment in combination with artificial ventilation in addition of conventional comprehensive treatment).Observe to each group’s blood pressure,respiration,heart rate,body temperature and blood gas changes after 7 d treatment,and the GCS score before and after treatment and 3 months after the GOS score of the situation for efficacy analysis.ResultsAfter treatment 7 d indicators for monitoring changes in the treated group were significantly higher than the indicators to improve the general group(P＜0.05);in the hospital 7 d after treatment,14 d the treatment group GCS score was significantly higher than the general group(P＜0.05),3 months after the GOS score was significantly higher than the general group(P＜0.05).ConclusionMagnesium sulfate combined with artificial ventilation can improve clinical efficacy for DA,increase the quality of life and decrease the mortality.

Magnesium sulfate;Artificial ventilation;Severe diffuse axonal injury

2016-02-12）

（本文编辑：张丽）

10.3877/cma.j.issn.2095-9141.2016.05.005

510507 广州，武警广东省总队医院神经外科

常会民，Email：changhuimin@163.com

邱炜,郭志旺,姚雪峰,等.镁离子结合机械通气早期治疗重型弥漫性轴索损伤的临床疗效[J/CD].中华神经创伤外科电子杂志,2016,2(5):282-285.