肝硬化门静脉高压症食管胃底静脉曲张的治疗进展*

耿　波综述，罗诗樵审校（重庆医科大学附属第一医院肝胆外科，重庆400016）

肝硬化门静脉高压症食管胃底静脉曲张的治疗进展*

耿波综述，罗诗樵△审校（重庆医科大学附属第一医院肝胆外科，重庆400016）

食管和胃静脉曲张；肝硬化；门静脉；综述

食管胃底静脉曲张破裂出血是肝硬化门静脉高压症的严重并发症之一，病死率约43.5%。肝硬化患者中高达50%存在食管胃底静脉曲张，年破裂出血率为5%～15%［1］，防治食管胃底静脉曲张破裂出血显得尤为重要。经过数十年的发展，食管胃底静脉曲张破裂出血的发生率及病死率明显降低，现对肝硬化门静脉高压症食管胃底静脉曲张的治疗现状作一综述。

1　一级预防

1.1非选择性β受体阻滞剂（NSBB）NSBB是预防食管胃底静脉曲张破裂出血的主要药物，其通过作用于心脏β1受体减低心输出量，作用于内脏β2受体引起内脏血管收缩，从而减少门静脉血流量，最终降低门静脉压力。

Grosmann等［2］研究发现，无静脉曲张门静脉高压患者使用噻吗洛尔无显著疗效，试验组患者出现中、重度不良反应比例明显高于对照组，因此临床上不推荐使用NSBB预防静脉曲张发生。该阶段主要针对治疗肝硬化病因及其并发症。首次明确诊断的肝硬化患者应随访内窥镜检查，建议代偿期无静脉曲张患者每3年1次内窥镜检查，失代偿期无静脉曲张患者每年1次内窥镜检查［1］。

多项研究表明，对于曲张静脉直径小于5 mm且无红色征的患者使用NSBB并无预防出血效果［3-4］，且NSBB并不降低病死率，临床上不推荐广泛使用，建议随访内窥镜检查［5］。推荐NSBB用于食管静脉出现红色征和Child-Pugh B、C级的小静脉曲张患者的治疗［1］。

曲张静脉大于或等于5 mm或有红色征患者2年内出血率高达30%～36%，因此该类患者应接受NSBB治疗。有研究表明，有效的预防性治疗可减少约50%的出血率［6］。

临床上NSBB能降低约50%患者的肝静脉压力梯度（HVPG），减少破裂出血风险［7］。禁忌证为支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病、低血压、房室传导阻滞、心功能衰竭、胰岛素依赖性糖尿病等［8］。

1.2内镜治疗

1.2.1内镜下食管静脉曲张结扎术（EVL）EVL能有效预防食管胃底静脉曲张破裂出血。有研究分析表明，EVL可降低食管胃底静脉曲张破裂出血风险及患者死亡率［9］。多项研究表明，EVL预防初次出血有效性与NSBB相当，特别适合于NSBB治疗不耐受或有禁忌证患者［10-14］。约25%患者应用EVL后出现胸部不适、吞咽困难、套扎后溃疡形成而再出血等并发症［15］。

1.2.2食管曲张静脉硬化剂注射（EIS）有研究发现，与安慰剂治疗比较，EIS治疗组病死率显著升高，故不推荐EIS应用于静脉曲张破裂出血的一级预防［16］。

1.3手术治疗已有研究证明，分流术及经颈静脉肝内门体静脉内支架分流术（TIPS）可降低首次食管胃底静脉曲张破裂出血率，但肝性脑病发生率及死亡率却更高，因此并不适合作为食管胃底静脉曲张破裂出血的一级预防［17］。

2　急性食管胃底静脉曲张破裂出血

2.1复苏和药物治疗对疑似急性静脉曲张破裂出血患者，应积极采取救治措施，一般治疗主要包括以下几点［18-22］。（1）维持血流动力学稳定：使血红蛋白水平维持在70～80 g/L，对于大量出血和（或）意识障碍患者应接受气管插管机械通气，以防止吸入性肺炎。（2）使用血管活性药物：如血管加压素、生长抑素及其类似物等，有效剂量血管活性药物能收缩内脏血管，减少门静脉血流量，降低门静脉压力，能使60%～80%患者初步止血。（3）应用抗生素：使用抗生素治疗不仅降低死亡率，而且减少再出血风险，推荐药物有喹诺酮或头孢类。

2.2内镜治疗EVL于1988年首次应用于临床，现止血率达90%［15］，是目前标准的治疗方法，常见并发症有食管溃疡形成与食管狭窄。与EIS比较，目前EVL使用更广泛、相关并发症更少、死亡率更低，缺点是费用相对较高［23］。EIS通过注射硬化剂于曲张血管周围或血管内，引起局部炎症或瘢痕，最终导致血管栓塞或闭合，达到止血效果［14］。在过去的30年，由于EIS低廉、易于操作广泛应用于临床，但由于EIS术后易出现并发症（如食管溃疡出血、食管狭窄等），所以，近年来逐渐被EVL取代，目前EIS多用于EVL失败后的二线治疗［14］。

2.3三腔二囊管三腔二囊管是食管胃底静脉曲张破裂出血的重要治疗方式，气囊可有效地压迫止血，建议联合药物、内窥镜治疗应用于静脉曲张破裂出血患者。临床应用中，应注意如吸入性肺炎、气管阻塞及食管、胃底黏膜压迫坏死再出血等并发症［24］。由于三腔二囊管操作风险高，建议由经验丰富的医生完成，且推荐该方式作为过渡性治疗手段［14］。

2.4介入治疗尽管药物治疗和（或）急诊内窥镜治疗有一定的疗效，但仍有部分患者静脉曲张破裂出血控制不佳或破裂出血控制后再次发生出血［25-26］。TIPS适合于药物和（或）内窥镜治疗失败的患者，其能迅速降低门静脉压力，有效止血率达90%以上，适用于HVPG＞20 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）和肝功能Child-Pugh B、C级高危再出血患者，可显著提高存活率。TIPS对于预防再次出血6个月内有效率为85%～90%，1年内有效率为70%～85%，优于内镜治疗效果［8］。TIPS主要术后并发症为肝性脑病、再出血、多器官功能障碍等。

2.5手术治疗手术治疗仅适用于少部分药物和（或）内镜治疗失败、无TIPS技术条件治疗的患者，术后生存率取决于患者一般身体状况及术前肝功能，且总死亡率高达80%［14］，常用术式如门奇静脉断流术或分流术。

3　二级预防

食管胃底静脉曲张首次破裂出血停止后，2年内再次破裂出血率为60%～70%，死亡率高达33%。因此，预防再次出血尤为重要［8］。

3.1药物及内镜治疗多项研究表明，首次出血后预防性使用NSBB患者再次出血风险及死亡率明显降低，推荐降低患者HVPG至12 mm Hg以下，如无法达到此标准，至少降低基础HVPG的20%［27-28］。有2项研究均认为NSBB等同于或优于EVL［28-29］。有试验证明，NSBB和EVL联合治疗显著优于EVL单独治疗［30-31］。Singh等［32］指出，在预防食管胃底静脉再次破裂出血方面，相比EVL单独治疗组，EVL联合EIS治疗组并无优势，并发症发生率反而更高。目前，用于预防再次出血的EIS逐渐被EVL取代，且有研究表明，EVL优于EIS［7］。

3.2介入治疗在2项研究中发现，TIPS与EVL及EIS治疗相比，治疗食管胃底静脉曲张再出血风险率更低［33-34］。3项meta分析结果显示，经TIPS治疗的患者再出血风险更低［35-37］。但是，TIPS术后肝性脑病发生率更高，且总死亡率无差异。

3.3手术治疗手术治疗肝硬化门静脉高压症食管胃底静脉曲张破裂再出血率低于内镜套扎或注射硬化剂治疗，因此手术治疗仍至关重要［8］。

3.3.1门奇静脉断流手术门奇静脉断流手术术后5年和10年存活率分别为91.4%和70.7%；5年和10年再出血发生率分别为6.2%和13.3%。与传统开腹手术相比，腹腔镜下门奇静脉断流术可进一步减少出血和创伤，但是该手术技术难度高、风险大，不宜在短期内广泛普及［8］。

3.3.2分流术分流术主要手术方式包括选择性分流、部分性分流和全门体静脉分流。选择性分流有脾肾静脉分流术、脾腔静脉分流术等，通过引流食管胃底曲张静脉和门静脉胃脾区血流，从而控制出血，但不减少肝脏供血量也不降低门静脉压力。部分性分流术（包括限制性门-腔静脉分流术、传统脾-肾静脉分流术和肠-腔静脉侧侧分流）旨在将门静脉压力降低至出血的阈值以下，既能有效控制食管静脉破裂出血，又能维持一定的门静脉向肝脏供血流量，以降低肝性脑病的发生率［8］。

3.3.3联合手术联合手术结合门奇静脉断流术及分流术既减少门静脉系统血流量，又保持一定向肝脏供血流量，起到“疏、断、灌”作用。远期再出血发生率为7.7%，术后肝性脑病发生率为5.1%，显著提高患者的生活质量和长期存活率［8］。

3.3.4肝移植肝移植适用于反复发作的食管胃底静脉曲张破裂出血，是目前最有效的手术方式，对肝硬化门静脉高压症标本兼治［38］。但由于肝供少、费用高昂等原因目前在我国未能广泛开展。

4　小　结

对于直径小于或等于5 mm且无高危因素的静脉曲张患者，可选择NSBB和（或）随访内窥镜检查。对于直径大于5mm的静脉曲张患者及直径小于或等于5 mm且具有高危因素［红色征和（或）失代偿期肝硬化］的静脉曲张患者可应用NSBB和（或）EVL。对于急性静脉曲张破裂出血的患者，应行内窥镜检查并应用血管活性药物、抗生素或内窥镜下止血治疗，药物及内窥镜治疗失败者可行TIPS治疗。具有再出血风险的患者应继续行内窥镜下止血治疗或者NSBB治疗。目前，尽管药物、内镜、介入治疗在二级预防中取得较好疗效，但仍无法替代手术治疗作用，常用术式有断流术、分流术、联合手术。尽管近年来食管胃底静脉曲张破裂出血的发生率及病死率明显降低，但仍需研发新的治疗药物、寻求更好的内窥镜治疗技术及手术方式等。

［1］ Garcia-Tsao G，Sanyal AJ，Grace ND，et al.Prevention and management of gastroesophageal varices and variceal hemorrhage in cirrhosis［J］.Hepatology，2007，46（3）：922-938.

［2］Groszmann RJ，Garcia-Tsao G，Bosch J，et al.Beta-blockers to prevent gastroesophageal varices in patients with cirrhosis［J］.N Engl J Med，2005，353（21）：2254-2261.

［3］Merkel C，Marin R，Angeli P，et al.A placebo-controlled clinical trial of nadolol in the prophylaxis of growth of small esophageal varices in cirrhosis［J］.Gastroenterology，2004，127（2）：476-484.

［4］Cales P，Oberti F，Payen JL，et al.Lack of effect of propranolol in the prevention of large oesophageal varices in patients with cirrhosis：a randomized trial.French-Speaking Club for the Study of Portal Hypertension［J］.Eur J Gastroenterol Hepatol，1999，11（7）：741-745.

［5］de Franchis R.Updating consensus in portal hypertension：report of the BavenoⅢConsensus Workshop on definitions，methodology and therapeutic strategies in portal hypertension［J］.J Hepatol，2000，33（5）：846-852.

［6］Garcia-Tsao G.Current management of the complications of cirrhosis and portal hypertension：variceal hemorrhage，ascites，and spontaneous bacterial peritonitis［J］.Gastroenterology，2001，120（3）：726-748.

［7］Turnes J，Garcia-Pagan JC，Abraldes JG，et al.Pharmacological reduction of portal pressure and long-term risk of first variceal bleeding in patients with cirrhosis［J］.Am J Gastroenterol，2006，101（3）：506-512.

［8］周光文，杨连粤.肝硬化门静脉高压症食管、胃底静脉曲张破裂出血诊治专家共识（2015）［J］.中国实用外科杂志，2015，35（10）：1086-1090.

［9］Khuroo MS，Khuroo NS，Farahat KL，et al.Meta-analysis：endoscopic variceal ligation for primary prophylaxis of oesophageal variceal bleeding［J］. Aliment Pharmacol Ther，2005，21（4）：347-361.

［10］Lo GH，Chen WC，Chen MH，et al.Endoscopic ligation vs.nadolol in the prevention of first variceal bleeding in patients with cirrhosis［J］.Gastrointest Endosc，2004，59（3）：333-338.

［11］Lui HF，Stanley AJ，Forrest EH，et al.Primary prophylaxis of variceal hemorrhage：a randomized controlled trial comparing band ligation，propranolol，and isosorbide mononitrate［J］.Gastroenterology，2002，123（3）：735-744.

［12］Sarin SK，Lamba GS，Kumar M，et al.Comparison of endoscopic ligation and propranolol for the primary prevention of variceal bleeding［J］.N Engl J Med，1999，340（13）：988-993.

［13］Schepke M，Kleber G，Nurnberg D，et al.Ligation versus propranolol for the primary prophylaxis of variceal bleeding in cirrhosis［J］.Hepatology，2004，40（1）：65-72.

［14］Biecker E.Portal hypertension and gastrointestinal bleeding：diagnosis，prevention and management［J］.World J Gastroenterol，2013，19（31）：5035-5050.

［15］王萍，王拱辰.肝硬化食管胃底静脉曲张出血治疗进展［J］.中国肝脏病杂志，2013，5（3）：61-64.

［16］Prophylactic sclerotherapy for esophageal varices in men with alcoholic liver disease.A randomized，single-blind，multicenter clinical trial.The Veterans Affairs Cooperative Variceal Sclerotherapy Group［J］.N Engl J Med，1991，324（25）：1779-1784.

［17］D′Amico G，Pagliaro L，Bosch J.The treatment of portal hypertension：a meta-analytic review［J］.Hepatology，1995，22（1）：332-334.

［18］Bernard B，Grange JD，Khac EN，et al.Antibiotic prophylaxis for the prevention of bacterial infections in cirrhotic patients with gastrointestinal bleeding：a meta-analysis［J］.Hepatology，1999，29（6）：1655-1661.

［19］Blaise M，Pateron D，Trinchet JC，et al.Systemic antibiotic therapy prevents bacterial infection in cirrhotic patients with gastrointestinal hemorrhage［J］.Hepatology，1994，20（1 Pt 1）：34-38.

［20］Fernandez J，Ruizd AL，Gomez C，et al.Norfloxacin vs ceftriaxone in the prophylaxis of infections in patients with advanced cirrhosis and hemorrhage［J］.Gastroenterology，2006，131（4）：1049-1056.

［21］Hou MC，Lin HC，Liu TT，et al.Antibiotic prophylaxis after endoscopic therapy prevents rebleeding in acute variceal hemorrhage：a randomized trial［J］.Hepatology，2004，39（3）：746-753.

［22］Soares-Weiser K，Brezis M，Tur-Kaspa R，et al.Antibiotic prophylaxis of bacterial infections in cirrhotic inpatients：a meta-analysis of randomized controlled trials［J］.Scand J Gastroenterol，2003，38（2）：193-200.

［23］Kim DH，Park JY.Prevention and management of variceal hemorrhage［J］. Int J Hepatol，2013，2013：434609.

［24］Panes J，Teres J，Bosch J，et al.Efficacy of balloon tamponade in treatment of bleeding gastric and esophageal varices.Results in 151 consecutive episodes［J］.Dig Dis Sci，1988，33（4）：454-459.

［25］Jalan R，Elton RA，Redhead DN，et al.Analysis of prognostic variables in the prediction of mortality，shunt failure，variceal rebleeding and encephalopathy following the transjugular intrahepatic portosystemic stent-shunt for variceal haemorrhage［J］.J Hepatol，1995，23（2）：123-128.

［26］Sanyal AJ，Freedman AM，Luketic VA，et al.Transjugular intrahepatic portosystemic shunts for patients with active variceal hemorrhage unresponsive to sclerotherapy［J］.Gastroenterology，1996，111（1）：138-146.

［27］Abraldes JG，Tarantino I，Turnes J，et al.Hemodynamic response to pharmacological treatment of portal hypertension and long-term prognosis of cirrhosis［J］.Hepatology，2003，37（4）：902-908.

［28］Patch D，Sabin CA，Goulis J，et al.A randomized，controlled trial of medical therapy versus endoscopic ligation for the prevention of variceal rebleeding in patients with cirrhosis［J］.Gastroenterology，2002，123（4）：1013-1019.

［29］Lo GH，Lai KH，Cheng JS，et al.A prospective，randomized trial of sclerotherapy versus ligation in the management of bleeding esophageal varices［J］.Hepatology，1995，22（2）：466-471.

［30］Garcia-Pagan JC，Villanueva C，Albillos A，et al.Nadolol plus isosorbide mononitrate alone or associated with band ligation in the prevention of recurrent bleeding：a multicentre randomised controlled trial［J］.Gut，2009，58（8）：1144-1150.

［31］Kumar A，Jha SK，Sharma P，et al.Addition of propranolol and isosorbide mononitrate to endoscopic variceal ligation does not reduce variceal rebleeding incidence［J］.Gastroenterology，2009，137（3）：892-901.

［32］Singh P，Pooran N，Indaram A，et al.Combined ligation and sclerotherapy versus ligation alone for secondary prophylaxis of esophageal variceal bleeding：a meta-analysis［J］.Am J Gastroenterol，2002，97（3）：623-629.

［33］Sanyal AJ，Freedman AM，Luketic VA，et al.Transjugular intrahepatic portosystemic shunts compared with endoscopic sclerotherapy for the prevention of recurrent variceal hemorrhage.A randomized，controlled trial［J］. Ann Intern Med，1997，126（11）：849-857.

［34］Gulberg V，Schepke M，Geigenberger G，et al.Transjugular intrahepatic portosystemic shunting is not superior to endoscopic variceal band ligation for prevention of variceal rebleeding in cirrhotic patients：a randomized，controlled trial［J］.Scand J Gastroenterol，2002，37（3）：338-343.

［35］Luca A，D′Amico G，La Galla R，et al.TIPS for prevention of recurrent bleeding in patients with cirrhosis：meta-analysis of randomized clinical trials［J］.Radiology，1999，212（2）：411-421.

［36］Papatheodoridis GV，Goulis J，Leandro G，et al.Transjugular intrahepatic portosystemic shunt compared with endoscopic treatment for prevention of variceal rebleeding：a meta-analysis［J］.Hepatology，1999，30（3）：612-622.

［37］Zhou J，Wu Z，Wu J，et al.Transjugular intrahepatic portosystemic shunt （TIPS）versus laparoscopic splenectomy（LS）plus preoperative endoscopic varices ligation（EVL）in the treatment of recurrent variceal bleeding［J］. Surg Endosc，2013，27（8）：2712-2720.

［38］周颖奇，宋彬.门静脉高压症治疗现状［J］.中国实用外科杂志，2009，29（5）：444-445.

10.3969/j.issn.1009-5519.2016.14.018

A

1009-5519（2016）14-2166-04

重庆市自然科学基金资助项目（cstc2013jcjyA10105）。

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（2016-02-05）