高强度聚焦超声治疗子宫腺肌病的临床应用进展*

郑　婵综述，张　炼审校（重庆医科大学生物医学工程学院/省部共建国家重点实验室培育基地/重庆市超声医学工程重点实验室/重庆市生物医学工程重点实验室，重庆400016）

高强度聚焦超声治疗子宫腺肌病的临床应用进展*

郑婵综述，张炼审校（重庆医科大学生物医学工程学院/省部共建国家重点实验室培育基地/重庆市超声医学工程重点实验室/重庆市生物医学工程重点实验室，重庆400016）

超声，高强聚焦，经肠；导管消融术；子宫内膜异位症；超声消融；子宫腺肌病；综述

子宫腺肌病是一种由多种因素引起的子宫内膜异位到肌层的常见妇科疾病，主要以痛经、经量增多、子宫体积增大为主要临床症状。根治性的治疗手段为子宫切除；保留子宫的手术方式包括局部病灶切除、肌层电灼等；药物保守治疗包括雌孕激素、促性腺激素释放激素激动剂-α（gonadotrophine-releasing hormone agonist，GnRH-α）类药物等。高强度聚焦超声（high intensity focused ultrasound，HIFU）作为一项新技术，通过高温使病灶凝固性坏死，达到治疗目的。目前已较广泛地应用于子宫肌瘤、子宫腺肌病等妇科常见疾病的治疗。本文拟对HIFU治疗子宫腺肌病的应用进展作一综述。

1　子宫腺肌病概述

子宫腺肌病是一种育龄期女性的常见疾病，病理学表现为子宫肌层出现内膜组织，包括间质细胞、腺体等。临床上约2/3的腺肌病患者表现为不同程度的痛经及经量增多，同时也可降低患病女性的妊娠率［1］。影像学上磁共振表现为结合带增宽，通常以结合带增宽大于12mm为诊断标准，部分患者T2加权成像序列可见增厚病灶点状出血［2］。

子宫腺肌病的发病机制尚未完全明确，但有研究表明，子宫内膜剥脱与修复，以及子宫间质的分化异常是子宫腺肌病的发病基础，并与体内激素周期密切相关，特别是与雌激素水平呈密切正相关［3］。腺肌病灶可产生雌激素，雌激素促进腺肌病灶的生长，因此，清除异位病灶、恢复正常的解剖结构为主要治疗目的［4］。

目前，子宫切除术仍然是子宫腺肌病最彻底的根治性方案，但手术创伤大，对患者身心均有较大影响，对于年轻女性，特别是未婚未育患者不适合。保留子宫的手术方式虽可保留患者的生育能力，但子宫上创面较大，不仅有着较高的复发率，更有可能导致医源性盆腔内膜异位病灶。药物保守治疗包括使用左炔诺孕酮释放宫内避孕器（intrauterine device，IUD）、GnRH-α类药物、避孕药等，可以缓解相关症状，但治疗效果仅限于用药期间，停药后立即复发，疗效不能满意维持［5］。HIFU作为一种无创、保留子宫完整性的治疗方法已逐渐得到患者的认可。

聚焦超声治疗早在1954年就已经应用于动物实验中，在1984年，体外超声波碎石技术也已经用于临床，但直至1990年才开始正式出现联合磁共振引导聚焦超声的治疗。

HIFU是将频率在0.8～3.5 MHz的声波通过换能器聚焦于一点，使焦点温度快速升高至80℃以上［6］。已知组织在55℃会产生凝固性坏死，达到70～80℃则可确保组织完全失去活性［7］。Yang等［8］将HIFU治疗的腺肌病灶进行了病理分析，光镜下提示细胞发生了凝固性坏死，最终取得HIFU可将细胞灭活的病理学支撑。除热效应外，HIFU治疗还包括超声波的机械效应及空化效应，可使局部微小血管破坏，减少血供，抑制病灶生长，从而达到治疗目的［6］。

2　适应证及禁忌证

适应证尚无统一表征，目前临床适应证包括：（1）能进行有效沟通且同意治疗者；（2）有明显临床症状者（痛经、经量增多，子宫增大等）；（3）传统治疗为保证手术的安全性，要求磁共振提示单层子宫壁增厚大于或等于30mm且定位安全者，但有文献报道对病灶范围小于30 mm的腺肌病患者进行治疗，其治疗及随访效果满意［9］；（4）无麻醉禁忌者。禁忌证包括：（1）合并严重重要脏器疾病，不能耐受麻醉，不能俯卧1 h以上者；（2）合并急性感染未控制或慢性感染、放疗后盆腔严重粘连者；（3）疑似合并恶性肿瘤者；（4）声通道异物植入者［10］。金属异物植入为磁共振引导下消融的绝对禁忌证，而腹部抽脂术不作为HIFU治疗子宫腺肌病的禁忌证［11］。

3　治疗方式及有效性

HIFU消融作为一种体外无创性治疗方式，在治疗声通道上不仅包含需要治疗的病变子宫，还包含皮肤、膀胱、肠道、神经、肌肉、骨骼等一系列组织。因此，在使用HIFU治疗子宫腺肌病过程中离不开影像学监控与指导，临床上常使用超声与磁共振2种方式。在影像学监控下调节聚焦点，实现焦点由点至线、由线至面、再由线到体的立体病灶治疗。

3.1超声引导下高强度聚焦超声（ultrasound-guided high-intensity focused ultrasound，USgHIFU） USgHIFU消融治疗，因超声简单、实时、便宜等原因，使其成为临床上使用、研究相对较广泛的治疗方法。USgHIFU通过经腹超声探头对病灶进行术中实时监控，通过回声图像灰度的变化判断治疗点及声通道上组织受辐照的程度，并在术中适当使用超声造影剂明确病灶情况，进行治疗计划的实时调整。USgHIFU治疗已经较广泛地用于子宫腺肌病的治疗，并且其安全性也得到有效的证明［12］。

声衰减受声通道影响较多，治疗中治疗点能量的沉积情况多数依靠临床医生的临床经验及超声图像上组织发生的灰度变化联合判断，主观因素极大。陈敏等［13］建立了以能效因子为基础的HIFU治疗剂量学模型，可直接反映超声消融能效关系的规律，术前将患者年龄、病灶位置、大小、血供情况等作为预测投放剂量的指标。

子宫腺肌病由于其疾病本身的恶性表现、不能被根治、易复发等特性，因此，USgHIFU治疗后临床症状的缓解情况及维持时间是术后随访的重点。Long等［14］对47例子宫体积大于200 cm3的子宫腺肌病患者进行了为期1年的随访，结果提示，术后1年内子宫及病灶体积均未达术前水平。Shui等［15］发表了对国内一治疗中心350例行USgHIFU治疗的子宫腺肌病患者术后症状缓解情况的随访报道，在为期2年的随访过程中有效随访者224例，其中203例痛经患者随访至2年痛经缓解率高达82.3%，而109例经量增多患者的症状缓解率也高达78.9%。Lee等［16］对韩国某中心接受USgHIFU治疗的346例子宫腺肌病患者进行了为期1年的随访，其中约85%患者症状严重程度评分（symptom severity score，SSS评分）明显降低，生活质量得到显著提高。有研究对USgHIFU治疗局限性或弥漫性病灶的疗效是否有差异进行了观察比较，Zhang等［17］对202例子宫腺肌病患者进行了随访观察，前3个月随访过程中98%的患者症状均有缓解，并且局限性组与弥漫性组缓解程度无明显差异，但在后续至1年的随访中，随访人数仅73例，不能进行有效的比较。

3.2磁共振引导下高强度聚焦超声（MR-guided high intensityfocused ultrasound，MRgHIFU）磁共振引导下超声消融治疗正式应用于临床的时间并不长，2006年Rabinovici等［18］报道1例36岁妇女治疗后顺利妊娠分娩的个案。MRgHIFU使用“3T”技术（包括定位、测温、立体重建）进行术中指导。通过磁共振优秀的软组织分辨率，精确掌握病灶及靶区变化，实时热成像进行充分的术中评估［19］。Coakley等［19］认为，USgHIFU治疗相比MRgHIFU治疗而言缺乏精准的靶向定位，不能实时进行温度检测，缺乏术中三维立体成像，不能根据术中情况及时调整治疗计划。但MRgHIFU治疗耗时较长、费用昂贵，且体内含有金属异物植入的患者为该项治疗的绝对禁忌。

因其设备及费用原因，临床上相关病例并不多。Polina等［20］报道了MRgHIFU治疗2例子宫腺肌病的案例，患者均为中年女性，在术后为期3个月的随访中，症状严重程度评分（SSS）评分均下降20分以上，且痛经程度得到完全缓解，随访至6个月时症状缓解程度仍维持术后的缓解水平。治疗过程中通过磁共振热成像测量判断每个治疗点平均温度均大于70℃，保证了病灶的坏死。Fukunishi等［21］通过一项为期2年的长期随访证实，MRgHIFU治疗对子宫腺肌病临床症状的缓解有满意的疗效，在随访的39例患者中，随访1个月时子宫肌瘤症状及健康相关生活质量问卷（uterine fibroid symptom and health-related quality of life questionnaire，UFS-QOL）评分由51.2分降至35.9分，至随访24个月时评分已降至24分［22］。而Fan等［23］对10例磁共振提示病灶厚度为3～10 cm行MRgHIFU治疗的患者进行了分析研究，在术后1、3、6、12个月的随访过程中2例失访，其余患者病灶范围、SSS评分及UFS-QOL评分均呈下降趋势。

4　并发症及处理方式

超声消融治疗子宫腺肌病常见并发症为下腹不适或疼痛，其他还包括阴道分泌物异常、发热等，一般不需要特殊处理。

皮肤损伤及神经损伤为HIFU治疗特有且较为严重的并发症。Xiong等［24］对2011～2014年治疗的534例腺肌病患者进行了回顾性分析，其中118例有腹部手术瘢痕，416例腹部皮肤完整，而在4例治疗区皮肤损伤中，无瘢痕组出现1例皮肤浅Ⅱ度烫伤，有瘢痕组出现3例皮肤深Ⅱ～Ⅲ度烫伤。Ⅰ度或浅Ⅱ度损伤不需特殊处理，可自行缓解，深Ⅱ度及Ⅲ度损伤则需对伤口重新切口缝合，无瘢痕组及有瘢痕组的发生率分别为0.24% 和2.54%，说明USgHIFU可以安全地应用于有腹部瘢痕的患者，虽然有出现腹部皮肤损伤的风险，但仍在可以接受的范围内。甚至有报道指出，对做过腹部抽脂术的患者行USgHIFU治疗，术中出现皮肤发热的感觉更频繁，但患者均未出现腹部皮肤损伤。而MRgHIFU则不推荐用于治疗腹部有瘢痕的子宫腺肌病患者。因超声引导下的治疗以冷水为介质，治疗过程中可起到局部降温的作用，而磁共振引导以凝胶为介质，局部温度不能得到满意控制［11］。

神经损伤为HIFU治疗的另一特殊并发症，在Wang等［12］报道的12例患者中，其中4例在治疗过程中出现了针刺样麻木感，立即停止治疗后症状消失，术后患者无特殊不适，未行相关处理。

既往曾报道肉眼血尿、尿失禁、膀胱直肠漏、肠穿孔等严重并发症，因完善的肠道准备及适应证的选择，最近5年未见相关并发症报道。

综上所述，HIFU治疗子宫腺肌病作为一种无创性治疗，其安全性和有效性已得到证实，但导致子宫腺肌病出现相应临床症状的因素很多，治疗后缓解程度及缓解时间仍需要长期大量的随访数据加以证实。并且已知子宫腺肌病对女性生育能力有极大的不利影响，HIFU治疗后生育率是否有所提高，尚需要大数据随访分析。HIFU治疗后部分缓解效果不理想者尚需要进一步分析，了解治疗效果不满意的影响因素。因此，HIFU治疗子宫腺肌病还需要在临床中积累大量数据进行长期随访，以更好地提高治疗的安全性及有效性。

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