异基因造血干细胞移植治疗非霍奇金淋巴瘤

陆滢，徐薇

异基因造血干细胞移植治疗非霍奇金淋巴瘤

陆滢，徐薇

非霍奇金淋巴瘤（NHL）是一组来源于淋巴组织，具有高度异质性的恶性肿瘤，占全部淋巴瘤的90%。主要以化疗、放疗和生物免疫治疗的综合治疗方式为主，必要时行造血干细胞移植。随着免疫化学疗法和解救治疗的发展，NHL患者的5年生存率从47%（1975—1977）提高到71%（2003—2009），2/3患者的病情可得到长期控制，甚至治愈；但仍有1/3高危难治性患者因原发耐药或首次治疗有效后短期内复发而预后不良。自体造血干细胞移植（auto-SCT）可改善复发难治性NHL患者的总生存期（OS），但移植后复发率高。异基因造血干细胞移植（allo-SCT）通常用于前期大剂量化疗疗效不佳的年轻患者或auto-SCT挽救治疗失败的患者。移植后复发和非复发死亡（NRM）是影响allo-SCT疗效的主要难题，而预处理方案是关系allo-SCT预后的重要因素，但其最优方案和强度的选择尚无定论。因此，本文就allo-SCT在治疗NHL患者中的应用价值，预处理方案的选择及可能优化allo-SCT疗效的策略进行探讨。

1 移植类型及预处理方案的选择

回顾性研究表明，患者年龄、疾病危险等级、前期化疗周期、预处理方案及移植物抗宿主病（GVHD）预防等是影响造血干细胞移植（SCT）预后的重要因素。此外，随着移植技术的逐步提高，auto-SCT和allo-SCT治疗NHL的疗效均不断改善，两者疗效的差异也可能发生变化。而已有的对比研究随访时间通常少于5年，缺乏长期生存的比较，因此auto-SCT和allo-SCT治疗NHL的疗效孰优孰劣尚无定论。

auto-SCT后NHL最常见的死因是复发。与auto-SCT不同，allo-SCT后产生的移植物抗淋巴瘤（GVL）效应可清除残存病灶，降低移植后复发率；但清髓性（MA）预处理的allo-SCT毒性大，增加了NRM风险。近年来，随着移植技术的不断改进及新药的开发应用，减低剂量预处理（RIC）或非清髓（NMA）预处理方案越来越多地用于NHL的临床试验研究。较MA预处理方案而言，RIC/NMA预处理的allo-SCT即便对老年患者也能降低NRM风险，对合适的年轻患者，则NRM风险更低。但两者在移植后急、慢性GVHD的发生，无进展生存（PFS）和OS上并无明显差异。这就为年龄60岁以上、体能状况较差、移植合并症指数（CI）高及auto-SCT后复发NHL患者的长期生存提供了可能。近期一项关于复发套细胞淋巴瘤的随机对照研究已证实RICalloSCT疗效优于auto-SCT，不足之处在于该项研究仅纳入30例患者。但由于缺乏MA和RIC/NMA预处理allo-SCT疗效的前瞻性随机对照研究，而回顾性研究存在局限性且结果各不相同，至今仍未得出一致的结论。尽管如此，RIC/NMA预处理的allo-SCT已被越来越多的研究者和患者所接受，可能成为比allo-SCT低NRM风险、有望治愈NHL患者的最优方案。

复发难治NHL的治疗是目前亟待攻克的难题。惰性NHL或首次化疗后缓解期长的NHL患者复发后，无论年龄大小，经2～3个疗程挽救性化疗后易获得再次缓解，大剂量预处理的auto-SCT即可使疾病长期控制。这部分患者应避免行allo-SCT。侵袭性NHL和对前期化疗反应差的年轻患者，若Karnofsky体能状态＞80%，移植CI低且有HLA全相合供者，则复发后应首先考虑MA预处理的allo-SCT。

auto-SCT后出现疾病进展的患者预后不良，其中老年人或allo-SCT指征不明确者仅适合RICallo-SCT；其余患者则可尝试MAallo-SCT。欧洲骨髓移植注册的一项研究中，101例auto-SCT后复发的弥漫大B细胞淋巴瘤患者37例接受MAallo-SCT，64例接受RICallo-SCT。结果显示3年的NRM28%，复发率30%，PFS41%，OS53%。其中，接受MAallo-SCT患者的3年NRM较RIC allo-SCT的患者高（41%20%＜0.05），而两者的3年复发率、PFS、OS未见差异。另一项研究包含47例auto-SCT后复发的淋巴瘤患者，allo-SCT前行全身淋巴组织放疗加抗胸腺细胞球蛋白做预处理。结果显示3年OS、PFS和NRM分别为81%，44%，7%。移植后，半数以上患者在1年内复发，其中44%的复发患者经DLI或同步放化疗后获得长期缓解。因此，若auto-SCT后复发患者有allo-SCT指征，经allo-SCT治疗后部分患者的病情可得到长期控制，体能状态好及auto-SCT后缓解时间长的患者预后更佳。同时，建议对年老体弱患者行移植前身体状况的全面评估，以预测移植后复发和NRM的风险，从而制定更合理的危险分层来选择合适行allo-SCT的患者，并进行allo-SCT前的预处理强度的选择，从而降低移植后NRM，并最大限度地发挥allo-SCT在治疗NHL中的GVL效应。此外，移植后复发和NRM高危的NHL患者也可考虑参与新药临床试验。

2 auto-SCT序贯RIC/NMA allo-SCT

auto-SCT能有效延长OS，但移植后易复发。而RIC/NMAallo-SCT可通过GVL效应降低移植后复发，又避免了MA allo-SCT的高NRM风险。因此，auto-SCT序贯RIC/NMA allo-SCT治疗的目的是同时利用auto-SCT和allo-SCT的优势来改善难治复发NHL患者预后。一项以auto-SCT序贯NMAallo-SCT治疗复发套细胞淋巴瘤的研究显示，3年NRM仅4%，而PFS和OS均高达96%。另一项关于高危复发淋巴瘤的研究中，29例经auto-SCT序贯RICallo-SCT治疗患者的2年NRM、PFS和OS分别为11%、72%和89%；且较仅行auto-SCT者获得了更相对更长的PFS和OS。然而，由于经auto-SCT后疾病进展的患者未能纳入序贯allo-SCT的研究而造成选择偏倚，一定程度上影响了最终结果的可信度，有待大规模前瞻性临床试验进一步评估其疗效。

3 单倍体和脐血allo-SCT

尽管随着骨髓库的健全和扩大，非亲缘供者逐渐增多，然而，寻找全相合供者仍是移植中的一大难题。单倍体和脐血移植使绝大部分有移植指征的患者能尽早接受allo-SCT，获益更显著。此外，尽早行allo-SCT还可降低化疗相关毒性，减少NRM的发生率。研究表明，单倍体移植联合移植后环磷酰胺与全相合无关供者移植的疗效相当。而脐血移植也是一种有望治愈恶性NHL的方法，但移植后植入延迟和感染风险仍是目前面临的难题。有研究认为单倍体移植的疗效优于脐血allo-SCT。而血液和骨髓移植临床试验网（BMTCTN）的1101试验也在比较这两种方案疗效上的差异，目前还未报道结果。

4 移植时机的选择

移植时机是影响预后的重要因素之一。研究显示接受SCT前经多次化疗或大剂量预处理的高危难治性患者由于累积毒性的损害使体能储备下降，与之相比，化疗敏感和接受SCT时处于缓解状态的患者预后更好。一项关于套细胞淋巴瘤的研究结果证实，早期行RIC allo-SCT治疗患者的5年OS优于晚期（62%31%，=0.005）。因此，难治复发性NHL患者越早行SCT预后越好。对于侵袭性较高的套细胞淋巴瘤和外周T细胞淋巴瘤患者建议首次缓解后立即序贯SCT治疗。综上，NHL患者移植最佳时机应在疾病早期，有移植指征的患者，特别是侵袭性高的B细胞NHL和外周T细胞淋巴瘤患者，尽早移植，以免延误移植的最佳时机。

5 新药

近年来，随着对淋巴瘤分子水平上生物学特性认识的深入，NHL治疗有了革命性的进步。以利妥昔单抗为代表的免疫治疗在B系NHL患者的治疗中取得了巨大成功，引领了一系列新的靶向治疗和免疫疗法的研发热潮；但这些新疗法的问世可能会对NHL患者的综合管理及SCT的应用产生重要影响。这些有效的新药能够诱导一大部分复发的NHL患者再次获得缓解，且与传统挽救性化疗相比，新药治疗毒性小，相对安全，许多医生和患者将因此而选择新药治疗，延迟移植，从而对移植最佳时机的选择提出了质疑和挑战。此外，这些新的安全有效的疗法未来可能会并入预处理方案，移植后维持治疗，有复发迹象时的早期治疗而发挥作用，也可能单独或联合DLI来治疗allo-SCT后复发的NHL患者。目前，这些潜在领域的应用还有待深入研究。

6 去除T细胞和供者淋巴细胞输注

T细胞去除在GVL效应，植入成活率，免疫重建中起重要作用，且与GVHD的发生密切相关。而GVHD可导致NRM，降低移植患者的生活质量。研究表明利用阿伦单抗或抗胸腺细胞球蛋白去除T细胞的方法使感染和复发风险增加，影响了免疫重建和GVL效应。因而，该方法增加了RICallo-SCT后急、慢性GVHD的发生率，但不降低NRM，也未能改善OS。一项关于复发套细胞淋巴瘤的研究，比较了阿伦单抗去除T细胞allo-SCT和auto-SCT的疗效，结果表明与auto-SCT相比，T细胞移除allo-SCT的1年NRM较高（20%2%，=0.001），3年复发率较低（20%43%，=0.01），而PFS（58%56%，=0.90）和OS（69%67%，=0.99）两者相近。因此，在尚无有效控制移植后感染和复发策略能的情况下，去除T细胞allo-SCT的作用十分有限。且去除T细胞allo-SCT不适用于移植时有活动性疾病和侵袭性NHL患者。而对前期移植失败，或移植后复发欲行二次allo-SCT的患者，去除T细胞可能有重要价值。

供者淋巴细胞输注（DLI)在患者体内形成混合嵌合体，可显著降低移植后复发率，但由于在移植后数周才发挥GVL效应，因此，DLI不适合于侵袭性NHL和allo-SCT后短期内出现疾病进展的患者。应用DLI的潜在风险包括GVHD的发生和骨髓再生不良。此外，GVHD风险禁止DLI用于急性GVHD患者，但不妨碍其用于曾有GVHD病史的患者。

7 移植后监控

allo-SCT的应用改善了NHL患者的OS，并降低了感染相关死亡风险。然而，移植后复发及NRM仍很高，是allo-SCT后患者死亡的重要原因。因此，对接受allo-SCT的NHL患者进行复发和远期并发症的监控十分必要。移植后的常规检测包括症状和体征、血常规、血生化及血清乳酸脱氢酶等检查。大多数NHL患者移植后复发是由于仅依靠症状和体格检查而未做全面评估。allo-SCT后NHL患者的疾病状态和潜在复发风险可通过监测移植后3个月时的复发倾向、供者细胞嵌合情况、微小残留病灶（MRD）及细胞遗传学和分子标记物来综合评估。越来越多的研究探索降低临床复发风险的方法，如移植后维持治疗、MRD的监测和提早干预等。如许多医疗机构在慢性髓系白血病和Ph染色体阳性的急性淋巴细胞白血病的移植后维持治疗中常规应用络氨酸激酶抑制剂，也有研究报道在急性髓系白血病allo-SCT后维持治疗中应用索拉菲尼可获得长期缓解，但这些方面的研究均不够深入，且缺乏在NHL移植后维持治疗中的尝试。而一项Ⅱ期临床试验报道在复发难治性NHL患者allo-SCT后维持治疗中应用利妥昔单抗，未能改善移植后OS和GVHD的发生率，因此，尚没有依据表明利妥昔单抗是移植后维持治疗的最佳选择。而对allo-SCT后存活数年的NHL患者而言，NRM是比复发更多见的死因。

allo-SCT后的NHL患者将面临诸如急、慢性GVHD，机会性感染，发生第二实体瘤，心、肺、内分泌、肾脏受前期治疗的长期毒性影响等生存威胁。此外，性功能障碍，经济负担重，精神心理等问题也给许多移植后的NHL患者造成了困扰。因而，需要组建专门的多学科团队来制定全面的个体化的生存方案，促进移植后患者和初级保健机构的协调配合，从而优化移植后患者的综合监控，提高移植患者的生活质量。

8 结语

尽管过去数十年在NHL治疗上的进步显著改善了患者的OS，但复发和难治性NHL患者的预后依然很差，且由于接受allo-SCT治疗的NHL患者存在明显的异质性，如疾病的分型和分期、缓解状态、既往接受治疗的手段等各不相同，限制了我们对最优治疗方案和最佳移植时机的认识。而移植后复发，急、慢性GVHD，感染及第二肿瘤等仍是影响allo-SCT后NHL患者长期生存的重要问题。在改善复发难治性NHL患者的预后上，新药的应用，最优预处理方案的选择，移植后维持治疗方案及病情监控手段是目前正在研究中的很有潜力的领域。此外，发展专门的多学科团队来管理移植后患者的并发症，促进移植后疾病监控，可望改善移植患者的整体生存。

10.3969/j.issn.1671-0800.2016.12.002

R733.4

C

1671-0800(2016)12-1551-04

2016-11-28

（本文编辑：孙海儿）

315040宁波大学附属鄞州医院（陆滢）；宁波市第一医院（徐薇）

徐薇，主任医师，宁波市医学会血液分会主任委员，《现代实用医学》杂志总编。Email：xuwei538@126.com