ADAMTSs家族与心血管疾病关系的研究进展

刘瑜婷 高艳香 综述 郑金刚1, 审校

(1.北京大学中日友好临床医学院，北京 100029；2.中日友好医院心内科，北京 100029)



ADAMTSs家族与心血管疾病关系的研究进展

刘瑜婷1高艳香2综述 郑金刚1,2审校

(1.北京大学中日友好临床医学院，北京 100029；2.中日友好医院心内科，北京 100029)

含Ⅰ型血小板结合蛋白基序的解聚蛋白样金属蛋白酶ADAMTSs(a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin-like motifs)是一类依赖Zn2+的分泌型多结构域蛋白水解酶，在组织形态形成、病理性重塑、炎症反应和血管病生理等方面起着重要作用。人类的ADAMTSs家族包含19个成员，其中蛋白聚糖酶ADAMTS-1、4、5、7、8、9、13、15与心血管系统疾病的发生发展关系密切。现综述近几年ADAMTSs家族与心血管疾病关系的研究进展。

ADAMTSs；心血管疾病；金属蛋白酶；细胞外基质

ADAMTSs(a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin-like motifs)即含Ⅰ型血小板结合蛋白基序(thrombospondin，TSP)的解聚蛋白样金属蛋白酶，是继基质金属蛋白酶(MMP)后新发现的一类依赖Zn2+的分泌型金属蛋白酶。可由巨噬细胞、血管内皮细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞等多种细胞合成和分泌[1]。ADAMTSs家族参与多种生理学和病理学过程，包括胞外基质合成与降解、排卵、血管形成、止血和炎症反应等，与关节炎、肿瘤、心血管病等多种疾病有着密切的关系[2]。现就ADAMTSs家族成员与心血管疾病关系的研究进展做一综述。

1 ADAMTSs简介

ADAMTSs家族成员一共有19个，大多以无活性的酶原形式存在，其通常由前体区、金属蛋白酶结构域、解聚蛋白样结构区和TSP序列重复区域四部分组成。ADAMTSs共同生物学功能包括：参与血管形成、排卵、肿瘤和关节炎等。

ADAMTSs的表达受多种细胞因子的调节，研究发现转化生长因子-β可诱导巨噬细胞中ADAMTS-1、5表达增高，而降低ADAMTS-4的表达；干扰素-γ抑制巨噬细胞中ADAMTS-1的表达，对ADAMTS-4、5的表达却没有影响；白介素(IL)-1A与IL-17A单独对ADAMTS-1、4、5的表达不起作用，但二者同时出现共同发挥作用可以促进它们在巨噬细胞中的表达[3]。IL-33作为抗动脉粥样硬化因子之一，可抑制人巨噬细胞中ADAMTS-1、4、5的表达[4]。

2 ADAMTSs与血管病变

2.1 ADAMTSs与血管形成

ADAMTSs家族许多成员参与血管形成过程，研究发现ADAMTS-1通过TSP1和2调节抗血管生成多肽的释放[5]。Hsu等[6]在研究中发现血管内皮细胞表达的ADAMTS-4与ADAMTS-1有相似的生物学特性，可分解大分子量硫酸软骨素与隐蔽的多功能蛋白聚糖，表明ADAMTS-4可能是一个新的抗血管生成分子。近几年，He等[7]在克山病全基因组研究中发现ADAMTS-8也具有抗血管生成的活性。

2.2 ADAMTSs与血管重塑

血管重塑是由于内皮损伤、血管平滑肌细胞增生、基质沉积导致的血管壁增厚，许多心血管疾病都与血管重塑有关。文献报道，ADAMTS-7可以通过降解软骨寡聚基质蛋白促进血管平滑肌细胞的增殖和迁移，并且可以通过降解血小板反应蛋白-1抑制损伤动脉的再内皮化，进而促进血管重塑[8]。Oller等[9]研究发现，活化T细胞核因子和C/EBPβ转录因子调控ADAMTS-1表达，参与血管的病理性重塑。

2.3 ADAMTSs与动脉粥样硬化

动脉粥样硬化由多种发病因素引起，发病机制复杂，ADAMTSs通过降解多功能蛋白聚糖和其他相关蛋白在动脉粥样硬化形成中起着重要作用[10]。文献报道，ADAMTS-1在冠心病患者外周血中和动脉粥样硬化病变部位表达增高[11]；Wagsater等[12]发现ADAMTS-4和ADAMTS-8在动脉粥样硬化斑块处的巨噬细胞中高表达；Didangelos等[13]在研究中发现ADAMTS-5不仅可调节血管蛋白聚糖的分解代谢，还可以改变载脂蛋白的滞留，在动脉粥样硬化形成中发挥重要作用；2011年全基因组关联性分析发现了ADAMTS-7基因突变与冠心病的发生相关，ADAMTS-7可通过介导血管平滑肌细胞的增殖与迁移，促进动脉粥样硬化，并且抑制microRNA-29表达可引起ADAMTS-7表达上调，进而促使血管平滑肌钙化；敲除或抑制ADAMTS-7表达，可以抑制平滑肌细胞的迁移和增殖，对动脉粥样硬化有一定保护作用[14-15]。

近几年，科研人员通过对临床收集的患者颈动脉、冠状动脉粥样硬化斑块研究发现，斑块中有ADAMTS-1、2、3、4、5、13的表达，并且不稳定斑块中ADAMTS-1表达升高，说明ADAMTSs与动脉粥样硬化斑块的形成与稳定性密切相关[16-17]。还有研究发现ADAMTS-13 可通过减少过度的血管炎症和斑块形成来预防早期动脉粥样硬化，对动脉粥样硬化的形成有保护作用[18]。

2.4 ADAMTSs与主动脉瘤及主动脉夹层

Ren等[19]研究发现在人胸主动脉瘤和夹层组织中ADAMTS-1和ADAMTS-4 mRNA和蛋白的水平明显高于正常对照，其底物蛋白聚糖versican的降解明显增加，免疫荧光染色显示ADAMTS-1和ADAMTS-4定位于血管平滑肌细胞和巨噬细胞中，肿瘤坏死因子-β能提高巨噬细胞中ADAMTS-4蛋白的水平，诱导巨噬细胞的迁移，敲除ADAMTS-4的细胞则巨噬细胞迁移减弱。本实验室在研究中发现，主动脉夹层患者血液中ADAMTS-1水平较急性心肌梗死患者和健康志愿者显著升高，在血管夹层组织中ADAMTS-1表达增高，高表达的ADAMTS-1与血管局部浸润的巨噬细胞和中性粒细胞有共定位[20]。

2.5 ADAMTSs与其他血管病变

有研究发现肺动脉高压患者肺组织中ADAMTS-7表达明显增高[21]。Liu等[22]在研究黄芩苷对肺动脉高压的影响时发现，黄芩苷可以提高ADAMTS-1的表达，抑制Ⅰ型胶原蛋白的合成和mRNA表达，减弱了低氧环境下肺动脉重塑，降低肺动脉高压。

Cai等[23]在研究中运用重组ADAMTS-13处理脑出血小鼠，发现重组ADAMTS-13可调控炎症反应和血脑屏障的功能，减轻脑水肿、缩小缺血性病变体积、提高神经功能。Colombatti等[24]研究发现大脑无症状梗死患者体内ADAMTS-13和组织型纤溶酶原激活剂的抗原明显下降，推测这两者可能与大脑无症状梗死有关。在大鼠脑缺血试验中发现缺血部位ADAMTS-1表达升高，而ADAMTS-8表达降低[25]。

3 ADAMTSs与心脏病变

3.1 ADAMTSs与心肌梗死及心室重塑

ADAMTSs参与心肌梗死及心室重塑的发生发展，早先有文献报道ADAMTS-1 可通过调节蛋白聚糖的降解，促进小鼠心肌细胞的生长以及肌小梁的融合。最近几年在对心肌梗死患者的研究中发现，血浆ADAMTS-7水平可为心肌梗死患者预后提供依据，可作为心肌梗死后心力衰竭发生的独立危险因素，其可能参与了心室重构[26]。ADAMTS-13可通过抑制血小板黏附于血管壁和中性粒细胞浸润缺血心肌，在心肌损伤中发挥抗炎效应，可防止心肌梗死的发生，提示人重组ADAMTS-13可作为治疗药物开发利用[27]。

Guo等[28]在慢性病毒性心肌炎模型BALB/c小鼠中发现ADAMTS-1通过促进Ⅰ型胶原纤维的降解，促进甲巯丙脯酸的抗纤维化活性，从而抑制心肌纤维化。近期研究发现在柯萨奇病毒3感染的心脏内过表达IL-17受体，可以抑制心肌重塑，同时发现心肌中ADAMTS-1、MMP-2、Ⅰ型和Ⅲ型胶原表达下调，心肌胶原的沉积和成纤维细胞数目减少；在培养的成纤维细胞中，IL-17A可诱导ADAMTS-1、MMP-2和Ⅰ型、Ⅲ胶原表达，促进纤维母细胞的增殖[29]。

3.2 ADAMTSs与瓣膜区域病变

主动脉瓣疾病可由多种原因引起，弹性蛋白不足将导致复杂的心血管问题。Krishnamurthy等[30]发现，小鼠弹性蛋白缺乏会导致主动脉瓣环区域异常，出现主动脉瓣畸形和潜在的主动脉瓣膜疾病。主动脉瓣膜疾病患者ADAMTSs、MMP-2、MMP-9表达和活性提高；其中，ADAMTS-5介导的多功能蛋白聚糖降解异常，促进细胞外基质重塑过程，导致早期主动脉瓣畸形和后期主动脉瓣膜疾病的发生。

多功能蛋白聚糖的降解在房室垫的形成和流出道的重塑中起重要作用，而ADAMTSs家族可以促进多功能蛋白聚糖的降解，其中ADAMTS-9通过降解蛋白聚糖versican，促进瓣膜处间充质细胞致密堆积，促进流出道心肌细胞崩解，薄化流出道处的心肌层，抑制房室垫结构异常的发生。已有研究证实ADAMTS-9缺乏会导致瓣膜发育不良、流出道形成异常等一系列心脏异常，说明ADAMTS-9基因与先天性心脏异常有关[31]。

3.3 ADAMTSs与心房颤动

心房颤动存在血栓前状态，即血液高凝状态，多种因素共同参与其发生，其中内皮细胞损害为主要因素之一。血管性血友病因子水平可作为心房颤动时左心耳发生血栓的独立因素，可影响心房颤动预后。近年来，发现血管性血友病因子裂解酶ADAMTS-13水平与心房颤动栓塞有关。刘明等[32]检测 27 例持续性心房颤动患者，其中20 例阵发性心房颤动患者和25 例正常对照的血浆ADAMTS-13 水平，发现阵发性心房颤动、持续性心房颤动患者的ADAMTS-13 水平低于对照组，且持续性心房颤动患者的ADAMTS-13水平亦低于阵发性心房颤动患者，其推测 ADAMTS-13 水平变化与心房颤动的并发症血栓栓塞的发生有关。

3.4 ADAMTSs与心力衰竭

Vistnes等[33]研究发现结扎大鼠大动脉升高血压，可使心肌ADAMTS-1、ADAMTS-4和ADAMTS-8的表达增加。用硫酸戊聚糖钠处理结扎动脉的大鼠后，显著减少心肌细胞ADAMTS-4 mRNA的表达，减少蛋白聚糖versian的降解，提高心肌收缩力，改善心脏收缩功能。

4 结语

目前，对 ADAMTSs家族成员的功能及结构已有比较深入的了解。自从ADAMTSs家族发现以来，大量文献指出其与多种疾病的发病关系密切。ADAMTSs与心血管疾病的相关研究，为了解心血管疾病的病因提供了参考，同时为诊断和治疗手段的开发提供了依据；但是心血管疾病致病因素众多，发病机制又多种多样，ADAMTSs是如何导致疾病的发生发展还需要进一步研究。鉴于ADAMTSs在心血管疾病发生发展中起重要作用，其可能为心血管疾病的防治提供新思路，还需要更多临床研究数据的支持。

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Research Advance of Correlation Between ADAMTSs Family and Cardiovascular Disease

LIU Yuting1，GAO Yanxiang2，ZHENG Jingang1,2

(1.PekingUniversityChina-JapanFriendshipSchoolofClinicalMedicine,Beijing100029,China；2.China-JapanFriendshipHospital，Beijing100029,China)

A disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin-like motifs(ADAMTSs)，a novel family of metalloproteinases that includes 19 members in humans，evolved as a non-integral membrane proteins and multi-domain proteins with common structural motifs that include a special catalytic domain with Zn binding site.ADAMTSs is associated with a variety of physiological and pathological processes，which play a very important role in tissue morphogenesis and patho-physiological remodeling，in inflammation and in vascular biology.This review provides a perspective on the relevance of ADAMTSs family to the cardiovascular disease.

ADAMTSs;Cardiovascular disease;Metalloproteinase;Extracellular matrix

国家自然科学基金资助项目(81170287；81500326)

刘瑜婷(1989—)，在读硕士，主要从事主动脉夹层方面的研究。Email：liuyuting8093@163.com

郑金刚(1970—)，主任医师，博士，主要从事主动脉夹层方面的研究。Email：victorzheng@sina.com

R54

A 【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2016.06.007

2016-04-13

2016-06-16