置入冠状动脉支架的心房颤动患者抗栓治疗方案的研究进展

张博阳 王楠楠 刘鹏飞 综述 李田昌， 审校

(1．中国人民解放军海军总医院心脏中心，北京110048；2.南方医科大学研究生院，广东 广州510515；3.安徽医科大学研究生院，安徽 合肥230032)



·综述·

置入冠状动脉支架的心房颤动患者抗栓治疗方案的研究进展

张博阳1，2王楠楠3刘鹏飞3综述 李田昌1，2，3审校

(1．中国人民解放军海军总医院心脏中心，北京110048；2.南方医科大学研究生院，广东 广州510515；3.安徽医科大学研究生院，安徽 合肥230032)

指南推荐CHA2DS-VASC评分>1分的非瓣膜性心房颤动患者长期使用抗凝药物，冠心病进行冠状动脉介入术治疗后，联合使用阿司匹林和P2Y12受体拮抗剂抗血小板至少1年。非瓣膜性心房颤动伴冠心病并接受冠状动脉介入术治疗后如何兼顾抗栓治疗与预防出血风险尚缺乏统一的规范和推荐。现就目前的相关研究做一综述，对进一步的研究提供依据。

心房颤动、；经皮冠状动脉介入术、；抗凝抗栓、；冠心病

心房颤动是持续性心律失常的最常见的类型，脑卒中、血栓的发病率和病死率都相当高，全球心房颤动人数估计为3 350万人，其中约有30%的心房颤动患者合并有冠心病，二者在危险因素方面有着共同点，例如糖尿病、高血压等[1-2]。心房颤动的主要危害是心房形成血栓并脱落，从而产生许多并发症，因此，防止血栓形成是治疗心房颤动的关键。心房颤动的患者通常需要口服抗凝药物(oral anticoagulation，OAC)以减少血栓栓塞及其并发症。进行了冠状动脉介入治疗后的患者通常需要进行长期的抗血小板治疗来预防支架内血栓的发生形成，一般指南推荐使用P2Y12受体拮抗剂加阿司匹林的双联疗法[3-4]，当两者种疾病并存时，需要在双联抗血小板治疗的基础上加用抗凝治疗，如华法林；但是使用这种三联疗法会增加出血的风险，并且由于新型P2Y12受体拮抗剂替格瑞洛和新型口服抗凝剂的有效性与安全性缺乏循证医学的证据，因此如何用药成为一个非常棘手的问题。

1 心房颤动患者的抗凝

心房颤动患者是否需要抗凝主要依据评估危险因素来决定，其中有两个评分，一是CHADS2评分，于2006年被国际指南所采纳应用；但是由于其不能识别低危患者，所以其后被CHA2DS2-VASC评分所取代[5-6]。CHA2DS2-VASC评分是出现于2012年ESC的指南中，作为Ⅰ类推荐用来评估心房颤动患者的脑卒中风险[7]。充血性心力衰竭、高血压、糖尿病史、血管病变、年龄65～74岁、女性各计1分；年龄≥75岁、脑卒中/短暂性脑缺血发作/脑卒中史计2分，总分9分，评分0分为低危，暂不需要进行抗凝治疗，评分≥2分为高危，需要OAC；但是，任何的评分系统都不能包含所有的危险因素，所以临床应该权衡患者的综合情况，全面评估后谨慎用药。华法林是目前最常使用的抗凝药物，在2012年中国心房颤动指南中，华法林被推荐用于CHADS2评分>1分的人群[8]；但是华法林的使用必须频繁监测国际标准化比值(INR)和凝血功能，并根据INR调整用药的剂量，因此使用比较繁琐，患者依从性不佳。新型OAC如达比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班等是直接的凝血酶抑制剂，同时阻断循环中和结合于血栓上的凝血酶，剂量固定不需要调整，无需频繁监测INR，其抗栓疗效不劣于华法林，因此指南推荐为心房颤动抗凝的优先选择。

2 联合使用抗凝抗栓治疗的相关研究

ACTIVE研究发现，口服抗凝剂(INR目标值2～3)较双重抗血小板方案(氯吡格雷75 mg/d、阿司匹林75～100 mg/d) 显著减少心房颤动患者新发脑卒中、非中枢神经系统的栓塞、心肌梗死或血管性死亡等事件的发生率，而两者严重出血事件的发生率却无显著差异[9]。该研究证实口服抗凝剂较双重抗血小板治疗在防治心房颤动患者栓塞方面具有更好的有效性与安全性。

WOEST试验[10-11]是第一项评价进行冠状动脉支架术且服用OAC患者的最佳抗血小板治疗的随机临床试验，共纳入573例心房颤动患者，研究旨在探讨患者在进行OAC治疗基础上进行经皮冠状动脉介入术(PCI)后，氯吡格雷单药治疗组在出血方面是否优于阿司匹林+氯吡格雷组，同时不升高血栓事件危险。 试验为随机化设计，将患者以1∶1随机分入双药治疗组(OAC+氯吡格雷75 mg/d)和三药治疗组(OAC+氯吡格雷75 mg/d +阿司匹林80 mg/d)，研究计划随访1年。结果表明，两联用药比三联用药的总出血并发症少(P<0.001)，但大出血无显著差异，支架内血栓或缺血事件风险没有显著增加；双抗治疗组1年次要临床终点(包括死亡、心肌梗死、脑卒中)发生率降低50%(P=0.025)；但是当WOEST试验公布结果后，专家们认为这项试验还不足以更改指南，因为WOEST试验的样本量太小，只有573例患者，并且大多数患者选择了股动脉通路进行手术，增加了出血风险。

CURE试验结果表明，置入冠状动脉支架后采用氯吡格雷加阿司匹林加双联抗血小板治疗较单用阿司匹林或阿司匹林联合华法林相比，明显降低心血管事件死亡或心肌梗死的风险[12]。正在进行的大型临床试验还有PIONEER AF-PCI 试验[13]，这项试验比较利伐沙班(两个剂量水平)或维生素K拮抗剂加单抗或双抗治疗的差异，主要终点为：1年时临床的显著出血，如大出血、轻微出血和需要就医的出血的复合终点。该研究预计纳入2 169例受试者，将于2016年完成。

RE-DUAL PCI研究将会评估OAC达比加群酯应用于非瓣膜性心房颤动并且接受PCI支架置入的患者的疗效和安全性。此研究将比较以下两种治疗方案的疗效和安全性：达比加群酯(110 mg或150 mg，每日给药两次)加氯吡格雷或替格瑞洛的双重抗栓治疗方案与目前推荐的标准三联抗栓治疗方案。该研究将在全球40多个国家的700家研究中心纳入大约8 500例患者，预计持续30个月。

3 指南的观点

2011年ACCF/AHA/HRS心房颤动治疗指南[14]提出非瓣膜性心房颤动伴冠心病行介入治疗后的抗栓治疗策略是：裸金属支架患者至少应用三联治疗1个月，雷帕霉素洗脱支架者至少3个月，紫杉醇洗脱支架者则至少将三联方案应用至6个月。如果病情稳定可在1年后长期单用华法林治疗。

ESC 2012指南推荐使用CHA2DS2-VASC评分评价心房颤动患者血栓风险，根据评估结果来指导抗凝抗栓。专家共识推荐裸金属支架置入后的患者至少使用1个月的三联疗法，而药物洗脱支架时间则更久，至少3个月[15]，之后接着使用维生素K拮抗剂加氯吡格雷或阿司匹林，与胃保护药物质子泵抑制剂、H2拮抗剂或抗酸剂共同进行更长期的治疗。

美国胸科医师会(ACCP)公布了ACCP9指南[16]，该指南推荐CHADS2≥2分置入裸金属支架的患者应用华法林、阿司匹林、氯吡格雷三联治疗1个月，置入药物洗脱支架患者使用3～6个月，此后应用华法林联合一种抗血小板药治疗，待病情稳定，1年后则按指南推荐仅应用华法林单药治疗；评分0～1分的患者在支架置入术后1年内行双联抗血小板药物(阿司匹林与氯吡格雷)治疗，无需三联治疗。

2012加拿大心房颤动指南[17]：冠心病接受PCI合并心房颤动的患者，抗栓治疗策略的选择应同时考虑脑卒中、再次冠状动脉事件和出血风险，对于脑卒中高风险的心房颤动患者，置入支架后需要“三联”抗栓治疗。

最新的ESC指南[4]指出：OAC的使用需要进行再评估，三联用药必须十分谨慎，除非有迫不得已的情况存在，如患者的CHADS2≥2、机械性瓣膜病、近期或有深静脉血栓或肺动脉栓塞发生等才考虑使用，否则应当使用双抗。

由此可见，各国的指南和共识均是在权衡出血和血栓的风险上来制定的，中国学者[18]提出，由于每个患者的病情复杂不一，个体差异较大，而且中国国情及人群与和欧美相比存在人种差异，所以需要寻找适合中国心房颤动患者的医疗模式，仍要全面评估出血风险和血栓风险再制定合理的治疗方案。

4 治疗策略的选择

双联抗血小板是冠状动脉支架置入术后的患者抗栓的基石，而非瓣膜性心房颤动患者血栓栓塞的风险较高，抗凝治疗是必不可少的，因此，目前面临最棘手的问题是如何处理那些需要口服抗凝剂的患者。对于CHADS2评分≤1分的脑卒中低危患者或高危但不愿意服用华法林的患者，可以单独使用阿司匹林和氯吡格雷双联抗血小板治疗；对于那些脑卒中高危风险的人群，可以用HES-BLED评分来评估其出血风险；对于出血风险较低但脑卒中风险高的患者，可以使用三联疗法，而HES-BLED评分>3分的出血高危人群，则不使用三联用药，根据患者具体情况调整用药方案。此外，可以采取一些方式减少三联用药的出血风险：(1)联合使用质子泵抑制剂：胃肠道出血是PCI患者仅次于穿刺部位出血的最常见并发症。质子泵抑制剂能够降低胃肠道出血风险而不升高心血管事件风险，因此抗血小板治疗的患者可以使用质子泵抑制剂降低出血风险;(2)减少药物的用量：CURRENT OASIS-7研究结果表明，ACS患者接受PCI治疗时，高剂量的阿司匹林(300～325 mg)与低剂量(75～100 mg)疗效相同，出血发生率亦无统计学差异[17]，在不能避免用药的情况下使用最低有效剂量，能够有效地减少三联用药出血事件的发生率；(3)手术通路的选择：桡动脉通路比股动脉通路出血风险更小，所以尽量选择桡动脉通路穿刺。

5 小结

对置入冠状动脉支架的心房颤动患者抗血栓治疗策略的选择，应同时评估患者出血事件风险和患者血栓事件的风险，权衡二者利弊，努力达到使患者获益最大、风险最小[19]。以指南为依据的同时，根据患者的具体病情，制定合适的治疗方案。目前尚缺乏针对中国心房颤动人群的大规模临床试验证据，最新的ESC和AHA指南都将新型P2Y12受体拮抗剂替格瑞洛作为首选，新型OAC的地位也在逐渐提升，甚至作为优先推荐；但是替格瑞洛与新型OAC联合使用的安全性与有效性尚无临床试验证据。针对心房颤动合并PCI后的患者，支架的类型、抗栓方案的治疗持续时间、治疗强度以及安全有效性还有待研究。对于心房颤动防治水平的进一步提升，任重而道远。

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Antithrombotic Treatment Regimens in Atrial Fibrillation Patients after Percutaneous Coronary Intervention

ZHANG Boyang1,2，WANG Nannan3，LIU Pengfei3，LI Tianchang1,2,3

(1.HeartCenter，NavyGeneralHospital，Beijing100048,China；2.SouthernMedicalUniversity，Guangzhou510515,Guangdong,China；3.MedicalUniversityofAnhui，Hefei230032,Anhui，China；)

Clinical guidelines recommended the long-term use of vitamin K antagonists for non-valvular atrial fibrillation patients whose CHA2DS-VASCscores greater than 1.When these patients undergo percutaneous coronary intervention with stenting，treatment with aspirin and a P2Y12receptor inhibitor also becomes indicated.However the methods of，how to balance the antithrombotic therapy and prevent the risk of bleeding in non-valvular atrial fibrillation patients with coronary heart disease after coronary intervention is still lack of uniform standards and recommendationsed.The aim of this article is to reviews the current new clinical research and provides the basis for the next study.

Atrial fibrillation;Percutaneous coronary intervention;Anticoagulant antithrombotic；Coronary heart disease

首都临床特色应用研究与成果推广 (Z151100004015205)

张博阳(1990—)，住院医师，在读硕士，主要从事心房颤动研究。Email：alary1626@126.com

李田昌(1963—)，主任医师，博士，主要从事心血管介入治疗研究。Email:ltc909@aliyun.com

R541.7；R972

A 【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2016.06.005

2016-04-28

2016-07-01