钙化性主动脉瓣狭窄的预防及治疗展望

宋仁杏 综述 高倩萍 审校

(哈尔滨医科大学附属第一医院心内科，黑龙江 哈尔滨 150001)



钙化性主动脉瓣狭窄的预防及治疗展望

宋仁杏 综述 高倩萍 审校

(哈尔滨医科大学附属第一医院心内科，黑龙江 哈尔滨 150001)

主动脉瓣疾病,特别是钙化性主动脉瓣狭窄是目前老年人中最为常见的心脏瓣膜病。中国渐入老龄化社会，再加之人们生活质量的提高和平均寿命的增加，钙化性主动脉瓣狭窄在中国的发病率及患病率逐年上升。钙化性主动脉瓣狭窄的平均病程在8年左右，一旦出现症状若不及时有效地进行主动脉瓣置换术，患者的生存率将极大缩短。由于患者高龄，合并多种疾病，往往错过手术最佳时期，而药物治疗对严重钙化的主动脉瓣往往难以奏效。因此，研究该病的相关危险因素及发病机制对预防、早期药物干预治疗及延缓瓣膜钙化的进展尤为重要。

钙化性主动脉瓣狭窄；危险因素；发病机制

1 介绍

风湿性心脏病已不再是导致中国主动脉瓣狭窄的主要病因，与年龄相关的老年性主动脉瓣钙化成为主动脉瓣狭窄最常见的原因。如今无论发达国家还是发展中国家，钙化性心脏瓣膜病检出率正在逐年增加，且该病极大加重了社会和家庭的经济负担，成为一个广受关注的问题。在美国，钙化性主动脉瓣狭窄(calcific aortic valve stenosis，CAVS)已成为第三大心血管疾病，仅次于高血压病及冠心病，调查发现平均约25%年龄>65岁的老年人患有此病；年龄>85岁的老年人则达52.5%[1]。在中国，约有2%年龄>65岁的老年人患有CAVS；年龄>85岁达4%。中国的一项资料表明在年龄>50岁的人群中，左心瓣膜钙化的检出率占12.5%，其中主动脉瓣钙化达94.4%[2]。在年龄>80岁的主动脉瓣狭窄患者中，若未进行主动脉瓣置换术，约有10%患者2年病死率可达50%[3]。

2 危险因素

随年龄增长，CAVS发病率不断上升，由此可见年龄是其发病的主要危险因素。CAVS的危险因素还包括脂质代谢异常、代谢综合征、高血压、糖尿病、吸烟、肾功能衰竭及透析治疗、肥胖、男性、高同型半胱氨酸血症和5-羟色胺代谢紊乱等。同时动脉粥样硬化也增加了CAVS的患病风险；维生素D减少、骨质疏松、原发性或继发性甲状旁腺功能亢进等均会导致钙磷代谢紊乱、基础钙负荷升高、骨质脱钙、钙异位沉积于主动脉瓣膜加重主动脉瓣钙化。

3 病理生理

在遗传因素的基础上，退行性病变过程包括机械应力所导致的内皮受损、脂质代谢异常触发活跃的炎症调控，动脉粥样硬化、新生血管生成、感染、凋亡与钙化、氧化应激、肾素-血管紧张素-醛固酮(RAAS)系统激活、细胞外基质重构与瓣膜纤维性增生、异位钙与骨代谢，最终导致钙质沉积于瓣膜基底，使瓣尖及瓣叶活动受限引起主动脉瓣口狭窄。当主动脉瓣口面积减少至正常1/3时，即≤1.0 cm2，就会出现收缩期左心室与主动脉瓣之间明显的压力阶差，致使左心室壁向心性肥大，舒张末压进行性增高，加重左心房后负荷；长期左心房负荷增加将导致肺静脉压、肺动脉压、肺毛细血管楔压的相继增加，临床上出现左心衰竭的症状。由于主动脉狭窄存在主动脉根部舒张压降低、左心室舒张末压增高，因此压迫心内膜下血管，出现冠状动脉灌注减少及脑供血不足，进一步导致心绞痛发作、头晕、黑矇等脑缺血症状。

4 遗传证据

钙化是钙化性主动脉瓣疾病的显著特征，主动脉瓣钙化的发病机制与遗传因素密切相关。CAVS与Notch1基因突变、遗传性脂蛋白异常、Lp(a)位点的多态性、上调的低密度脂蛋白(LDL)受体5(Lrp5)通路、维生素D受体的等位基因B的表达水平、跨膜受体蛋白1受体突变、白介素(IL)-6受体Asp358Alaallele等位基因的表达、雌激素受体的α基因、IL-10的基因多样性有关。具有遗传倾向的高水平的低密度脂蛋白胆固醇与主动脉瓣膜钙化的出现及主动脉瓣狭窄的发生率密切相关[4]。Notch1 转录因子可调节成骨分化和影响瓣膜发展，其功能基因的突变可增加成骨细胞形成和瓣膜钙化，并改变瓣膜结构的发展方向。IL-10基因启动子的基因多态性与IL-6受体Asp358Alaallele等位基因的表达均参与主动脉瓣退行性钙化的进展。CAVS的瓣膜间质细胞(VIC)通过激活并上调LDL受体5(Lrp5)通路，参与血管动脉粥样硬化和瓣膜钙化的发生发展。维生素D受体的等位基因B在CAVS的患者中也存在显著差异，该基因表达异常可加速骨质流失、使钙重吸收减少，促进甲状旁腺激素水平升高，致钙磷代谢紊乱，加速主动脉瓣膜钙化。研究表明，绝经后妇女的主动脉瓣钙化性狭窄与雌激素受体的α基因有关[5]。以上均表明遗传因素在瓣膜钙化过程中的重要地位。

5 发病机制

5.1 机械应力导致内皮功能受损

血流动力学改变与主动脉瓣狭窄的发生发展相互作用。在长期心脏负荷增加的情况下，承受压力较高的主动脉瓣主动脉侧，在机械应力的作用下，内皮功能发生改变，导致血流依赖性舒张功能受损。此外，在瓣膜的主动脉侧，转化生长因子(TGF)-β1、重组人骨形态发生蛋白-4、细胞间黏附分子-1及血管细胞黏附分子-1等表达升高，表明瓣膜内皮细胞对机械应力具有高敏感性。对瓣膜置换取出的钙化主动脉瓣标本进行病理学分析，发现瓣膜中内皮标志物CD31、CD34、血管性血友病因子以及肿瘤胚胎抗体相关细胞黏附分子表达较正常升高，提示内皮功能受损与主动脉瓣钙化之间的相关性[6]。此外，严重的CAVS患者还可以观察到血浆中由内皮细胞分泌的E-选择素质量浓度升高，而术后恢复正常水平[7]。内皮功能受损可致主动脉瓣VIC胶原蛋白合成增加、炎性细胞聚集、脂质沉积、平滑肌细胞增殖，加速了主动脉瓣膜的钙化。在先天性二叶型主动脉瓣畸形的患者中，由于二叶主动脉瓣承受更高的机械应力，因此其CAVS的发生及进展较三叶主动脉瓣膜要快。

5.2 脂质代谢异常触发活跃的炎症调控

在CAVS的早期病变瓣膜中可检测出载脂蛋白E、载脂蛋白B和氧化型低密度脂蛋白胆固醇酯，病变处的脂质发生氧化，具有细胞毒性，刺激炎性细胞如巨噬细胞的聚集。炎性细胞可分泌IL-1β、TGF-β、血管内皮生长因子、肿瘤坏死因子-α、基质金属蛋白酶(MMPs)等，参与血管生成及主动脉瓣钙化的发生发展[8]。特别是在高胆固醇血症的人群中CAVS更易发生。并且疾病的进展与血清总胆固醇/高密度脂蛋白胆固醇比值有很大关联程度[9]。近来，Pohle等[10]证实高胆固醇血症患者(LDL>3.37 mmol/L)，随时间推移主动脉瓣钙化程度增加。

5.3 新生血管生成

正常的心脏瓣膜内本无新生血管，主动脉瓣钙化促进了新生血管的形成[11]，新生血管促进炎症浸润、脂质聚集、加速主动脉瓣钙化的进程。其原因可能在于血管生成的促进因素与抑制因素之间的平衡被打破。软骨调节素-1的表达减少，血管内皮生长因子及其受体(Flt-l、Flk-1)、成纤维细胞生长因子-2、血小板衍生生长因子、骨桥蛋白和骨钙素、富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白的表达增加，可激活瓣膜VIC，加速新生血管生成。而钙化性主动脉瓣重度狭窄中几乎不存在新生血管或密度小，此机制有待研究。

5.4 凋亡与钙化

瓣膜内皮细胞凋亡现象普遍，以主动脉瓣的主动脉侧为主；也可看见间质成纤维细胞的细胞凋亡，且两者凋亡程度有很大的相关性。在血流动力学及炎症因子的作用下内皮细胞受损，其下方间质中成纤维细胞凋亡脱落，在成纤维细胞破裂碎片周围可见钙化颗粒，成为钙化结节的核心。腺苷三磷酸对VIC的钙化起着重要作用，高磷培养基培养VIC导致细胞外腺苷三磷酸的耗尽，通过凋亡通路使VIC发生营养不良性钙化[12]。由此可见凋亡机制在主动脉瓣钙化过程中的重要意义。

5.5 氧化性应激

有研究表明在主动脉瓣狭窄的钙化区及其附近，过氧化氢及过氧化物水平升高，标志氧化应激发生[13]；同时也存在着抗氧化系统的减弱，如过氧化氢酶。主动脉瓣内皮细胞成为主动脉瓣狭窄过程中氧化应激的一种新来源，在肿瘤坏死因子-α的驱动下，瓣膜内皮细胞发生氧化应激，导致内皮功能受损失去保护作用、进而慢性炎症浸润、发生纤维化骨化[14]。

5.6 RAAS系统的激活

Helske等[15]研究发现，在CAVS的发展过程中，促纤维系统如血管紧张素转换酶激活，抗纤维系统效应分子如缓激肽被中性内肽酶降解。两者的共同作用最终导致瓣膜的纤维化钙化。此外，在钙化的瓣膜处发现血管紧张素转换酶、血管紧张素Ⅱ及促纤维化作用的血管紧张素Ⅱ1型受体表达增强。血管紧张素Ⅱ可以促进炎性因子表达、加强氧化应激，加速瓣膜钙化进程。部分临床资料表明，抑制RAAS系统可减缓钙化性主动脉瓣疾病的进展，以上均提示RAAS系统参与CAVS的发生发展。

5.7 细胞外基质重构与瓣膜纤维性增生

在慢性炎症的作用下或者为了适应血流动力学的改变，钙化的主动脉瓣中正常的胶原纤维和弹性纤维减少，由肌成纤维细胞产生的胶原取而代之，致使基质重构和瓣膜纤维性增生。在此过程中，MMPs与组织金属蛋白酶抑制剂发挥重要作用。MMPs既可以降解细胞外基质，又可以增加细胞外基质的合成，参与细胞外基质的重构；组织金属蛋白酶抑制剂可以促进成纤维细胞的增殖，参与瓣膜的纤维性增生。MMP 1、2、3、9和组织金属蛋白酶抑制剂1、2均参与CAVS的发生[16]。

5.8 异位钙与骨代谢

电镜下可以观察到钙化的主要成分是羟基磷灰石结晶，与正常的骨组织相似。主动脉瓣中骨化生和软骨化生是常见的现象[17]。最近研究表明，在主动脉瓣置换术中收集到的主动脉瓣标本显示异位骨化、活跃的骨重塑和成熟的板层骨[18]。Venardos等[19]研究发现，在主动脉瓣VIC向成骨细胞分化过程中，Toll样受体-4刺激诱导骨形成蛋白-2表达，从而参与瓣膜钙化。此外多种成骨细胞标志物、Lrp5/Wnt通路、骨保护素/核因子-κB受体激活剂配体/核因子-κB受体激活剂轴均参与了主动脉瓣钙化和骨形成的调节过程[20]。骨保护素降低，破骨细胞分化因子升高、MMPs及碱性磷酸酶的活性增高，都可促进主动脉瓣的钙化。

6 展望

CAVS一旦出现临床症状，药物治疗效果将大打折扣，因此采取积极的预防措施是十分必要的，例如可通过体育锻炼、戒烟限酒、定期超声心动图检查和临床监测、评估心脏风险因素并治疗并发症等。此外早期的药物干预治疗可延缓CAVS的发生发展，除了调脂、抑制肾素-血管紧张素系统、抗骨质疏松及抑制钙代谢外，可以通过该病的发病机制寻找药物治疗的新靶点，如MMPs抑制剂、TGF-β通路、Notch1通路等方面着手。

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Prevention and Treatment of Calcific Aortic Valve Stenosis

SONG Renxing,GAO Qianping

(DepartmentofCardiology,TheFirstAffiliatedHospitalofHarbinMedicalUniversity,Harbin150001,Heilongjiang,China)

Aortic valve disease，especially calcific aortic valve stenosis(CAVS)，is one of the most common cardiac valvular disease in the elderly.Now in China with the improvement of people’s life quality and the increase of the average life expectancy，CAVS incidence and prevalence are rising year by year in the aging population.The CAVS average duration is approximately 8 years.The patient’s survival rate will be greatly shortened without timely and effective aortic valve replacement once symptoms appear.The patients usually miss the optimal time of surgery due to old age，complication of many diseases and additionally drug therapy is difficult to treat severe calcific aortic valve.Therefore the study of related risk factors and pathogenesis of the disease prevention，early intervention treatment and how to delay the progress of valvular calcification is highly important.

Calcific aortic valve stenosis;Risk factors;Pathogenesis

国家自然科学基金(81301343)

宋仁杏(1991—)，在读硕士，主要从事冠心病、瓣膜病研究。Email：1287505231@qq.com

高倩萍(1974—)，副教授，主任医师，博士后，主要从事冠心病、心力衰竭研究。Email：2604843564@qq.com

R543.1

A 【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2016.06.009

2016-04-29

2016-06-15