中药活性成分防治放化疗后骨髓抑制研究进展

王玲洁，刘天亮，唐　旭，宋宗辉，甘　萍，于波涛



中药活性成分防治放化疗后骨髓抑制研究进展

王玲洁，刘天亮，唐旭，宋宗辉，甘萍，于波涛

中药；活性成分；骨髓抑制；放化疗

针对放化疗后骨髓抑制，现代西医多采用粒细胞集落刺激因子、促红细胞生成素等改善骨髓抑制情况，但其疗效欠佳，价格昂贵使患者难以承担。而中医药防治放化疗后骨髓抑制由来已久。近年来，中药活性成分防治放化疗后骨髓抑制的作用及其机制也日渐被现代医药学研究所揭示，因其在防治放化疗后骨髓抑制中疗效显著、毒副作用小，作用多环节、多靶点等突出优势，引起国内外广泛的关注。笔者查阅近年来中药活性成分在防治放化疗后骨髓抑制的最新研究进展，对其防治化疗后骨髓抑制的作用及其机制综述如下，旨在为探寻高效、低毒的抗骨髓抑制新药提供参考。

1　苷类

1.1红景天苷红景天苷（salidroside）是一种具有多种生物活性的天然单体化合物。研究发现[1]，给予骨髓抑制贫血小鼠及造血祖母细胞一定量的红景天苷后，均可显著增加骨髓有核细胞数、促进粒单系祖细胞、红系祖细胞和巨核系祖细胞集落形成。均提示红景天苷可直接或间接刺激造血祖细胞的增殖，促进骨髓抑制贫血小鼠造血功能修复。

P物质（substance P,SP）作为一种神经肽，可通过与其受体NK-1R相互作用，共同发挥其刺激造血的功能[2]。而红景天苷促进骨髓抑制小鼠外周血白细胞、红细胞、血红蛋白、血小板以及骨髓造血功能的恢复的作用，可能与上调骨髓细胞中SP和NK-1R蛋白及mRNA的表达有关[3]。

1.2人参皂苷人参皂苷（ginsenoside,GS）包括Rb1、Rg1、Rg3等多种单体，是人参促进造血的主要活性成分。研究显示，GS通过增强细胞内ROS活性，上调caspase-3表达，减少NrF-2的表达，对电离辐射下的人骨髓造血干细胞起到一定的保护作用[4]。另外，关于GS单体促进骨髓造血的研究也取得了一定的进展，其中Rg1、Rg3均具有促进环磷酰胺致骨髓损伤小鼠骨髓造血功能修复的作用[5]。

1.3地榆皂苷地榆皂苷作为中药地榆的主要化学成分，能有效升高环磷酰胺致骨髓抑制小鼠的骨髓有核细胞、外周血细胞数量。邹文俊等[6]研究发现，地榆皂苷具有单独或协同细胞因子促进Baf3/Mpl细胞增殖的作用，这种作用可能与上调促红素（EPO）受体表达有关。代燕平等[7]发现地榆皂苷通过上调IL-3受体和c-kit表达水平，来促进Baf3和32D两种巨核祖细胞增殖和分化，促进骨髓造血。

1.4三七皂苷三七皂苷（notoginseng triterpenes,PNS）主要包括Rb1、Rg1、Re+等多种单体活性成分。研究显示，PNS不仅能够促进辐射骨髓损伤小鼠造血功能的修复，还能刺激人骨髓CD34+造血干/祖细胞显著增殖，诱导其向粒系细胞定向分化[8]。此外，PNS在一定程度上抑制凋亡蛋白Fas的表达，能调控GATA家族（GATA-1、GATA-2）、AP-1家族(NF-E2、c-jun）等多个转录因子的表达，促进造血干细胞增殖[9]。

1.5芍药苷芍药苷(paeoniflorin,PF)，能够促进骨髓间充质干细胞增殖，提高骨髓间充质干细胞分泌IL-6水平和基因表达，进而促进造血细胞的造血功能修复[10]。郭平等[11]采用射线照射构建小鼠血虚证模型，给予PF治疗后，发现其能升高外周血白细胞和骨髓造血细胞数，上调骨髓细胞造血生长因子Epo、G-CSF，以及IL-6、IL-4R和IL-7R的mRNA表达，从蛋白质和mRNA水平阐明PF促进骨髓造血的机理。

1.6黄芪皂苷黄芪皂苷具有提升免疫低下小鼠外周血T淋巴细胞亚群水平，改善化疗药物导致骨髓造血功能低下的作用[12]。梁可等[13]研究显示，黄芪皂苷能通过升高化疗后贫血小鼠血清中IL-4、IL-2含量，降低IL-6含量，改善环磷酰胺诱导小鼠骨髓抑制和免疫低下的情况。

2　多糖

2.1枸杞多糖（LBP）LBP能刺激小鼠骨髓造血干细胞增殖，增强其造血功能。龚海洋等[14]采用射线放疗和卡铂化疗构建小鼠骨髓抑制模型，在观察LBP对放化疗所致骨髓抑制的治疗作用中，发现LBP具有升高外周血白细胞、红细胞、血小板数，促进放化疗骨髓抑制小鼠的造血功能恢复的作用。

2.2黄芪多糖黄芪多糖能显著提高环磷酰胺致骨髓抑制小鼠外周血白细胞、红细胞和骨髓有核细胞数，促进骨髓抑制小鼠造血功能的修复[15]，且该作用与粒细胞集落因子相比更为缓和、持久[16]。

2.3当归多糖当归多糖能增加电离辐射骨髓损伤小鼠的外周血细胞和骨髓有核细胞数，降低G0/G1期细胞比率和凋亡率，促进骨髓造血[17]。对当归多糖调控造血机制的研究发现，当归多糖不仅具有促进髓系多向造血祖细胞增殖分化，上调骨髓基质细胞GM-CSF、IL-3mRNA表达的作用，还可协同EPO通过JAK2/STAT5信号传导途径促进造血细胞增殖分化[18]。

此外，具有改善放化疗后骨髓抑制，促进骨髓造血功能恢复的多糖还有首乌多糖、白芨多糖及人参多糖等。

3　生物碱

3.1千金藤碱千金藤碱(cepharanthine,CEH)是一种双苄基异喹啉类生物碱。研究显示[19]，CHE具有逆转放化疗小鼠白细胞减少症，促进骨髓损伤修复的作用。而CEH具有促进骨髓CD34+造血干细胞增殖的作用，这可能是其防治放化疗后白细胞减少，促进骨髓造血的最重要的机制。

3.2川芎嗪川芎嗪(ligustrazine)属于吡嗪类生物碱。研究显示,川芎嗪可促进BMSCs中VEGF的表达，通过VEGF/flk-1途径改善放射损伤小鼠骨髓微环境，是其促进造血功能恢复的机制之一[20]。刘顺根等[21]发现，川芎嗪具有动员BALB/c小鼠外周血（WBC）和骨髓造血干细胞的作用，该作用可能与其增加骨髓基质细胞黏附分子表达有关。

4　酚类

4.1白藜芦醇白藜芦醇(resveratrol,RES)是一种生物活性很强的天然多酚类单体化合物。马征等[22]发现，RES可通过促进辐射损伤小鼠外周血白细胞数和骨髓有核细胞增殖、增加血清超氧化物歧化酶活性，对辐射骨髓损伤修复具有一定保护作用。此外研究证实[23]，RES可促进造血系统损伤小鼠骨髓单核细胞数，使骨髓细胞DNA含量显著回升，这与马征等的研究结果不谋而合，均提示RES对放化疗骨髓抑制具有保护作用。

4.2儿茶素儿茶素属于黄烷醇类化合物。研究显示[24]，儿茶素能显著增加经辐射后小鼠外周血白细胞数和骨髓细胞DNA的含量，对小鼠辐射损伤起到保护作用。此外，儿茶素促进依托泊苷化疗后骨髓损伤修复的作用，可能与其抑制骨髓细胞DNA氧化损伤有关[25]。

此外，多酚类化合物丹参素亦具有上调小鼠外周血细胞及骨髓基质细胞黏附分子的表达、促进造血的作用[26]。

5　大黄素

大黄素是从虎杖、何首乌等提取分离的一种蒽醌类化合物。研究发现[27]，大黄素、补骨脂素可在一定程度上提高辐射小鼠外周血白细胞、血红蛋白的含量，促进骨髓造血干细胞/祖母细胞以及骨髓CD34+细胞增殖。此外，大黄素促进骨髓造血的作用，可能与其影响骨髓间充质干细胞（BMSCs）的细胞周期和凋亡，以及上调BMSCs中造血因子TPO的表达有关[28]。

6　展望

目前，中药有效成分防治放化疗骨髓抑制及其机制的研究，虽然取得了显著进步，但还存在一些不足之处：（1）因中药活性成分复杂，种类繁多，增加了中药活性成分遴选难度。（2）中药活性成分抗骨髓抑制的研究多集中在治疗作用的研究，对于预防性研究相对较少。（3）因部分实验设计不够严谨，实验动物选取及造模构建尚缺乏统一标准，实验结果可重复性比较差。针对以上问题，为研究和开发更多具有抗骨髓抑制的中药活性成分，应加强植化、药理、药剂与临床的相互配合，深入探讨单味中药及复方的有效成分，尤其是活性单体，加强机理研究，研发更安全、有效的抗骨髓抑制中药新药。

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R 284.2

A

1004-0188（2016）03-0330-03

10.3969/j.issn.1004-0188.2016.03.040

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（2015-12-28）