细胞死亡

高 琦，闻晓波

（黑龙江八一农垦大学动物科技学院，黑龙江 大庆 163319）

专论与综述

细胞死亡

高 琦，闻晓波*

（黑龙江八一农垦大学动物科技学院，黑龙江 大庆 163319）

由于在多细胞生物中，细胞发生死亡是机体活动的关键过程，它可以维持体内稳态、消除潜在的突变细胞对机体损伤的危险。因此，为更深入地了解生物体在发展发育过程中体内细胞的死亡情况，本文根据近些年来国内外报道的细胞死亡研究情况，对细胞死亡的种类分别进行了概述，为细胞死亡方式的研究提供借鉴。

细胞死亡；自杀；他杀；意外死亡；非典型性死亡；衰老死亡

细胞死亡在动植物发育过程中占有重要地位，它会持续到机体死亡时刻。生物体的组织不发生萎缩，正是因为机体存在某些机制，使细胞的生长和死亡处于一个平衡的状态。细胞死亡是机体中不可停止的现象，机体正常组织中自发的细胞死亡具有维持组织形态和机能的作用。早在1970年，就已提出在动物细胞中存在程序性死亡，但是20年后人们才普遍接受这种说法，之后人们在线虫基因的研究中发现了第一个与细胞程序性死亡相关的基因和调控机制。

如今，我们知道机体主要发生5类细胞死亡方式，包括细胞自杀、他杀、意外死亡、非典型性死亡和衰老死亡。自杀主要是由机体自身所决定，在细胞受到内外因子刺激时，将自主启动基因调控机制进行自杀保护；在机体免疫系统识别病原微生物时，淋巴细胞、粒细胞和巨噬细胞等会立即清除外源物和病变细胞，以维持机体内环境稳态；当机体受外界理化和生物因素的损伤时细胞会发生意外死亡，引起机体的炎症反应，影响机体正常功能；当细胞因某种原因不能发生典型死亡时，会进行不依赖半胱氨酸家族蛋白酶的非典型性细胞死亡；随着时间的推移，细胞的增殖与分化能力逐渐衰退，衰老死亡的细胞将被免疫系统清除，以待新细胞分化供机体使用。

1 细胞自杀

1.1 细胞凋亡 细胞凋亡（apoptosis），在古希腊语中的意思为“从树上掉落下来的树叶”。细胞经历凋亡后，其形态学变化为细胞皱缩，细胞骨架瓦解，核包膜裂解，核染色质浓缩形成新月形分布在核膜附近，细胞形成凋亡小体，并马上被邻近的吞噬细胞吞噬清除而不产生炎症反应。细胞凋亡之所以成为人们研究的热点，正是因为细胞凋亡在很大程度上与临床疾病的治疗密切相关。这种关系不仅表现在凋亡机制阐明了许多免疫病的发病机理，而且通过凋亡机制可以研究出疾病治疗的新方法，特别是细胞凋亡与肿瘤及艾滋病之间的关系倍受人们重视。

1.2 细胞自噬 自噬（autophagy），在古希腊语中的意思为“自己吃自己”。自噬是自体消化的分解代谢过程，细胞内的组分会被溶酶体靶定并进行降解。自噬是功能缺失的蛋白或细胞器被内质网或高尔基体脱落下来的膜包裹而成的双层自噬小体，利用细胞内的溶酶体与之融合，将多余的、不需要的或功能障碍的蛋白或细胞器降解掉，产生的能量得以循环利用，以供细胞存活。

虽然自噬是机体自发的，但最近大量的研究发现可通过某些操作改变机体的内源性过程，从而利用自噬对疾病进行治疗，这也是患外科疾病患者的福音。越来越多的研究表明，人类可以通过新型的抗癌药物靶向诱导某些特定分子使癌细胞发生自噬，进而对癌症疾病进行治疗，这也是癌症治疗的新方向。

1.3 失巢凋亡 失巢凋亡（anoikis），在古希腊语中的意思为“失去家的”或“无家可归的”。失巢凋亡属于细胞程序性死亡，可诱导细胞与细胞外的基质发生分离。细胞在失去生长粘附的依靠或粘附在一个不恰当的基质上时会发生失巢凋亡，因此应避免不恰当的器官移植。失巢凋亡的作用在于防止分离的细胞重新粘附在错误位置的基质上而进行异常发育。

阻止失巢现象的发生对阻碍癌细胞演进和转移至关重要，对于人类来说癌细胞抵抗失巢的机制是治疗癌症的主要研究方向之一。在人的癌症方面，许多失巢凋亡的调节因子和机制已被明确，识别失巢凋亡的关键调节因子对癌症治疗的发展至关重要。

2 细胞他杀

2.1 吞噬死亡 当巨噬细胞和嗜中性粒细胞在哺乳动物体内吞噬入侵的病原微生物时，起到对机体防御保护的作用。被吞噬后，溶酶体酶将其降解掉。吞噬作用决定了进化的保守性，同时也在胚胎发育、组织重建和宿主防御中起重要作用。吞噬作用摄取相对较大的微粒，一般大于0.5μm，例如微生物病原体和凋亡细胞，它们都需要被吞噬细胞受体识别，激活细胞内的信号通路，使细胞骨架重排，实现颗粒的内化。

因此，免疫细胞宿主防御最终的目标是通过吞噬作用中和病原体微粒，从而促进机体中有害物质的清除。

2.2 免疫杀伤 在机体中，B细胞、T细胞和NK细胞等淋巴细胞能介导机体发生体液免疫、细胞免疫和对肿瘤细胞以及病毒感染细胞的杀伤作用等免疫学功能。自然杀伤（Natural killer，NK）细胞在1975年被发现，是最早被认定的淋巴细胞，它可以自发的杀伤癌细胞。活化后的NK细胞能合成和分泌多种细胞因子，从而发挥调节免疫反应和造血的功能以及直接杀伤靶细胞的作用。T细胞不需通过产生抗体而直接起作用，被称作细胞免疫。T细胞与靶细胞发生特异性结合，通过破坏靶细胞的细胞膜，直接杀伤细胞。B细胞是通过在体液里产生抗体而起作用，其产生的免疫作用被称为体液免疫。在大多数情况下，抗原在刺激B细胞产生抗体时，需要T细胞的协助，使其成为活化的B细胞，进而发挥体液免疫的功能。

目前，有望通过淋巴细胞的机制来改变机体的免疫反应，为治疗癌症和炎症疾病提供一个新策略。

3 细胞意外死亡

3.1 细胞坏死 细胞坏死通常是由于急性病理变化或机体的剧烈损伤而引起的一类非自发细胞死亡，其特征一般包括细胞肿胀，细胞器肿大，染色质弥漫性降解呈絮状，因溶酶体膜破裂而破坏胞膜的完整性，从而导致细胞内容物释放引起机体的炎症反应。

目前，越来越多的研究表明，对发生坏死性细胞死亡程序机制的研究，可以用于防止组织损伤和杀伤肿瘤细胞等疾病的治疗。

3.2 有丝分裂障碍 有丝分裂障碍被认为是在对肿瘤放疗时发生细胞死亡的机制。其发生是由染色体异常有丝分裂所导致的。异常的有丝分裂使染色体分离和细胞分裂异常，从而导致形成异常核和多倍核形态的巨细胞。诱导有丝分裂障碍产生的重要机制包括两方面，（1）当细胞的DNA发生损伤和细胞周期检验点发生突变时，有丝分裂发生障碍。（2）当中心体发生扩增时也会使有丝分裂发生障碍。

在今后的研究中，我们可以通过对辐射的细胞进行动力学评估，探索细胞有丝分裂发生障碍与基因表达之间的关系。深入了解辐射诱导有丝分裂产生障碍中所包含的信号通路，提高肿瘤放射性治疗的效力。

3.3 并入死亡 并入死亡是细胞入侵到其它细胞内而发生的死亡。大多数的动物细胞都需要附着细胞外基质而存活。我们都知道，如果上皮细胞与基质分离，则细胞会发生死亡，称之为失巢死亡。但在2007年Overholtzer等人研究的报道中发现，与基质分离的上皮细胞具有另一个死亡的备用通路，即为细胞与细胞之间的侵入死亡，也称并入死亡。在研究中指出，大多数侵入邻近细胞的细胞会因溶解酶而裂解死亡，少数被侵入的细胞则会发生裂解死亡。

在未来的癌症治疗中，可以通过使癌细胞与基质分离，形成并入死亡的条件进行癌细胞的消除，以达到癌症的治疗目的。

3.4 兴奋性中毒 机体中过多的谷氨酸酯分泌会导致细胞兴奋性中毒，产生神经退行性疾病。谷氨酸酯能激活谷氨酸酯受体增加神经细胞内Ca2+的浓度，当钙蛋白酶被过度激活时，会表现为细胞兴奋性中毒，而诱导神经细胞发生坏死。主要被谷氨酸酯激活的亲离子受体包括NMDA、AMPA和KA受体。

在退行性疾病中，谷氨酸酯诱导神经细胞发生兴奋性中毒，其对机体有害。抑制兴奋性中毒需要从保护神经细胞的研究上着手。因此我们需要在此类疾病中抑制谷氨酸酯及其类似物质等神经递质对机体的过度刺激，防止神经细胞发生受损和死亡的病理过程。

4 非典型性细胞死亡

4.1 坏死性凋亡 坏死性凋亡被认为是一个在细胞不能正常死亡时而发生的促进细胞死亡途径。坏死性凋亡是由于半胱氨酸家族蛋白酶受到TNF受体的抑制而发生的细胞死亡。Vandenabeele和袁钧瑛是第一个对坏死性凋亡的形态学和生物学特性进行描述的科学家，其形态学上的变化特点是细胞和细胞器肿胀、破裂，细胞内容物释放。

在多种多样的病理情况下都会诱发细胞坏死性凋亡。然而，当坏死性凋亡的信号通路发生失调时，会导致炎症反应性疾病的发生。坏死性凋亡还涉及因失血引起的脑损伤、神经退行性疾病、多发性硬化症和急性心衰等疾病。

4.2 细胞焦亡 细胞焦亡是由微生物感染引起的细胞死亡方式，其依赖于Caspase-1，同时伴有大量促炎症因子的释放。研究表明，发生焦亡的细胞在形态学上与细胞凋亡和坏死的特征相类似，焦亡的细胞表现为细胞核浓缩、染色质DNA断裂以及TUNEL染色阳性。但不同的是，细胞焦亡丧失其膜的完整性，胞内内容物释放，诱发机体产生炎症反应。许多研究表明，细胞焦亡广泛存在于感染性疾病、神经系统性疾病和动脉粥样硬化疾病中，并起到重要的作用。在细胞焦亡的发生机制、调控机制和检测方面都需要进行更深入的研究，实现其在相关疾病发生发展中的应用，为疾病的防治提供新方法。

4.3 细胞胀亡 在1910年，细胞胀亡就已经被Recklinghausen所发现，但由于当时的研究技术不够发达，因此对这种细胞死亡方式的研究被迫中止。1995年，Majno和Joris对细胞涨亡重新进行了研究，将其与细胞凋亡进行比较，把具有明显肿胀特征的细胞死亡方式命名为细胞胀亡（Oncosis）。细胞胀亡的形态学变化为细胞肿胀、体积增大，胞膜起泡，胞浆空泡化，内质网、线粒体肿胀，核染色质凝集，从而破坏细胞膜的完整性，使内容物释放产生炎症反应。

细胞胀亡发生在很多疾病当中，例如急性心肌梗死、严重的肾脏与肝脏功能衰竭和中风。细胞内容物释放产生的炎症反应导致机体组织损伤和器官功能障碍。因此，通过对不同类型的细胞胀亡进行研究，有利于了解阻止其发生的有效措施，改善因细胞胀亡而导致机体发病的情况。

4.4 副凋亡 副凋亡的发生不依赖于caspase激酶。它的形态学变化类似于坏死样病变，主要表现为胞质空泡化，线粒体和内质网肿胀，包膜起泡，但不发生DNA断裂和核染色质凝集。副凋亡对caspase的抑制剂不敏感。在机体发育过程中会发生副凋亡，而且在神经退行性疾病中会导致神经细胞的死亡。

当前的研究表明，很多种自然的产物包括姜黄素、南蛇藤醇、15d-PGJ2、蛇孢菌素A和紫杉醇可以通过诱导癌细胞发生副凋亡使细胞死亡，从而起到抗癌的效果。目前对副凋亡的形态学和生物学及诱导细胞发生副凋亡机制的研究能在很大程度上帮助抗癌，通过副凋亡来抑制人类癌症和恶性肿瘤的发生。

5 衰老性细胞死亡

5.1 细胞老化 细胞老化是细胞随机体年龄的增长而发生的退行性变化。发生老化的细胞其蛋白质合成减少，摄取营养物质和修复损伤能力发生下降，细胞和细胞核变形，细胞皱缩、体积减小，线粒体、高尔基体呈囊泡状，胞质色素沉积，各脏器重量减轻、间质增生硬化、功能代谢下降、储备能力减弱。

老化不是由外因所引起的，而是由细胞内在所决定的。细胞发生老化时，其代谢、代偿等功能下降，而且老化的细胞因不具备恢复能力，而使生物体患病率和死亡率升高。生物体及其细胞在生长、发育、老化及死亡的过程中，发生老化是必然的，任何细胞形成后，老化也随之开始。

5.2 细胞角质化 机体表皮细胞按照基底细胞、棘层细胞、颗粒层细胞和角质层细胞的顺序进行形态学改变，并向表层皮肤逐渐变化，最后形成角质化细胞，这种表皮细胞的分化过程被称为细胞角质化。

动物皮肤可以对机械压力和化学物质的抵抗，也可以屏蔽微生物的侵染。当机体维持稳态时，表皮的细胞角质层在蜕皮的过程中不断地脱落。当前相关研究的热点是通过对角质化细胞的研究，形成皮肤屏障保护机体。

5.3 沃勒变性 当神经纤维的轴突被切断或压碎后，在与神经细胞失去连接的远端末梢侧神经纤维上所发生的细胞变性现象，称为沃勒变性。沃勒变性是英国生理学家沃勒所发现的，因此称之为沃勒变性Wallerian degeneration（WD）定律。

目前应对WD的表型、分子特性和WD分子学功能方面进行更深入的了解。关于这个领域的最终目标是确定轴突死亡基因是否能激活神经系统疾病，并通过设计药物作用靶点抑制轴突的死亡，从而探索通过阻断轴突死亡而减轻神经性疾病患者痛苦的可行性。

6 讨论

上世纪中期，科学家发现生物体是由细胞组成的，在动物发育过程中细胞死亡起到了至关重要的作用。在多核生物体中，细胞死亡是一个关键性的活动过程，它的发生能维持机体组织器官的稳态，清除潜在危害的细胞，从而消除机体可能发生的疾病。相反，异常细胞死亡信号通路的不正常发生可能导致机体发育过程中产生具有毁灭性的损伤和疾病，例如癌症、自身免疫性疾病和退行性疾病。因此，在多核生物生命体中，调节细胞死亡信号通路对机体至关重要。

如今，肿瘤疾病困扰着许多患者，在一些关于癌症的研究中，将特异性癌细胞和正常增殖细胞识别比较并进行靶向治疗对研究人员和临床医生而言是研究的热点。很多细胞死亡的方式，例如凋亡、自噬和坏死等，都可以用于抗癌的治疗策略。但由于癌细胞具有逃逸机体免疫系统的能力，因此对癌症的治疗仍处于初级阶段。由于细胞死亡的信号通路具有互相交联的特性，因而给我们提供了很多分子治疗的靶点，从而使我们有可能通过改变癌细胞的分子机制来杀死癌细胞，达到治疗的目的。目前，关于细胞的死亡仍处于研究阶段，随着生命科学的不断发展，相信在不久的将来，一定会通过细胞死亡的相关机制来达到抵抗人类各种疾病发生的目的。

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10．3969/J.ISSN．1671-6027．2016．07.001

高琦（1993～），黑龙江省哈尔滨市人，在读研究生，主要从事动物病毒分子免疫学的科研工作。

★通讯作者：闻晓波，副教授，硕士研究生导师