麻醉对肿瘤患者围术期免疫功能的影响

高鲜丽，裴丽坚，黄宇光

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院麻醉科，北京100730

麻醉对肿瘤患者围术期免疫功能的影响

高鲜丽，裴丽坚，黄宇光

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院麻醉科，北京100730

麻醉;免疫;围术期

随着手术方式、化疗、放疗、内分泌治疗的进展，恶性肿瘤患者的预后得到改善。然而，原发肿瘤手术切除后肿瘤转移、复发仍是肿瘤患者死亡的主要原因。肿瘤是全身性疾病，肿瘤患者本身已经呈现细胞免疫功能抑制状态;化疗、放疗、营养不良、心理应激等因素，可进一步损害免疫系统;加上疼痛、麻醉药物、手术应激等因素对机体免疫功能的影响，使围术期成为恶性肿瘤复发转移的一个关键时期。因此，探讨麻醉、手术对肿瘤患者免疫功能的影响，在围术期尽可能保护患者免疫功能对改善预后有重要意义。本文综述麻醉对肿瘤患者免疫功能的影响。

肿瘤患者免疫系统的调节机制

完整的机体免疫系统可通过细胞免疫机制识别并靶向杀伤突变细胞，使突变细胞在未形成肿瘤之前即被清除，从而维持机体稳态。人体免疫系统防止肿瘤抗原产生和肿瘤生长的机制分为三个阶段:清除、相持及逃逸。免疫细胞中，自然杀伤细胞(natural killer cell，NK cell)、CD4+Th1细胞、CD8+细胞毒性T细胞(cytotoxic T-lymphocyte，CTL)是主要的抗肿瘤免疫效应细胞，而Th2细胞、肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophage，TAM)、髓系来源免疫抑制细胞(myeloid-derived suppressor cell，MDSC)、调节性T细胞(regulatory T cell，Treg cell)可促进肿瘤生长。此外，促炎细胞因子、儿茶酚胺、前列腺素及信号转导和转录活化因子3(signal transducer and activator of transcription 3，STAT3)、丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)、核因子κB(nuclear factor-κB，NF-κB)等信号传导通路也与术后肿瘤转移复发有关。

NK细胞是主要的抗肿瘤细胞，NK细胞活性与肿瘤的发展和转移呈负相关。CTL可通过表面的T细胞受体(T cell receptor，TCR)特异性地识别并结合靶细胞表面呈递的I类主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex，MHC)分子-抗原多肽复合物，杀伤靶细胞。因此，CTL抗肿瘤作用受限于肿瘤细胞表面MHC I类分子的表达。CD4+T细胞可根据微环境的不同分化为Th1、Th2、Th17和Treg细胞。Th1细胞分泌白细胞介素(interleukin，IL)-2、IL-12、干扰素-γ，激活抗原呈递细胞，增强CTL及NK细胞的活性。Th2细胞分泌IL-4、IL-10，主要调节体液免疫反应，并可诱导Th17、Treg细胞、TAMs及MDSCs的产生，上述细胞可通过抑制CTL和NK细胞的活性促进肿瘤生长及转移。

手术对肿瘤患者免疫功能的影响

手术主要通过激活交感神经系统和下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴(hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA axis)影响机体免疫功能。交感神经系统兴奋，释放儿茶酚胺，可与T细胞、NK细胞及巨噬细胞表面的β2受体结合，增加细胞内cAMP水平，抑制NK细胞的活性，使Th1/Th2平衡向Th2方向转移。HPA轴激活后，糖皮质激素水平增加，与术后免疫抑制程度呈正相关。动物实验表明，术前应用糖皮质激素受体拮抗剂或切除肾上腺能减少术后T细胞凋亡及肿瘤转移［1］，减轻糖皮质激素对巨噬细胞活性的抑制。

麻醉对肿瘤患者免疫功能的影响

区域麻醉对免疫功能的影响

动物实验表明区域麻醉能够降低手术对NK细胞、肝脏单核细胞抗肿瘤活性的抑制，保护Th1/Th2平衡，从而减少术后肿瘤转移［2-3］。回顾性研究表明，区域麻醉能够减少乳腺癌、结肠癌及前列腺癌术后肿瘤复发［4-6］。

常用全身麻醉药物对免疫功能的影响

吸入麻醉药:吸入麻醉药对免疫细胞的抑制作用呈剂量及时间相关性，吸入麻醉药能够抑制淋巴细胞增生，抑制外周血单核细胞细胞因子的产生;还可诱导外周血淋巴细胞凋亡，降低线粒体膜电位，增加线粒体膜通透性，干扰MAPK信号通路，增加细胞内活性氧的产生，增加内质网钙释放，这可能是吸入麻醉药抑制淋巴细胞的机制。此外，异氟醚可作用于胰腺β细胞膜ATP敏感钾通道，抑制胰岛素分泌及葡萄糖利用，增强结肠癌细胞对抗癌药物介导的细胞凋亡作用的抵抗。笑气可抑制外周血单核细胞增生，抑制中性粒细胞的趋化作用。

静脉麻醉药:

·丙泊酚:丙泊酚可抑制中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞的功能，但对NK细胞及淋巴细胞的功能无影响，这可能与丙泊酚的脂质载体有关。临床剂量的丙泊酚通过调节Rho A、MAPK信号通路、细胞内转录因子Slug抑制癌细胞的侵犯和转移，增强癌细胞对化疗药物的敏感性［7］;丙泊酚能够抑制肿瘤生长，增强CTL细胞抗肿瘤活性［8］。丙泊酚-DHA、丙泊酚-EPA能够抑制乳腺癌细胞黏附(黏附率降低15%～30%)和转移(转移率降低约50%)，并能够诱导癌细胞凋亡(凋亡率约为40%)［9］。

·阿片类药物:阿片类药物，尤其是吗啡能够抑制人类细胞免疫和体液免疫功能。动物实验表明，吗啡能够促进乳腺肿瘤血管生成，从而促进肿瘤细胞生长［10］。然而，另外一些研究表明，吗啡可能通过增强CTL细胞活性［11］、激活μ受体［12］、抑制NF-κB信号通路［13］减少肿瘤细胞播散。合成阿片类药物对免疫功能影响较小，芬太尼、瑞芬太尼、阿芬太尼对中性粒细胞呼吸爆发功能无影响。虽然动物实验表明，大剂量芬太尼可抑制NK细胞的细胞毒性作用，促进肿瘤播散及转移［14］，但在健康志愿者研究中，芬太尼能增强NK细胞活性，增加外周血NK细胞、CD8+细胞比例［15-16］。

·其他:β受体阻滞剂、非甾体抗炎药(nonsteroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs)能够降低乳腺癌患者肿瘤转移及复发，动物实验表明α2受体激动剂右美托咪定可降低Th1/Th2比例，抑制CTL活性，下调抗肿瘤免疫［17］。

患者术中生理指标变化及麻醉管理对免疫功能的影响

低血压、低血容量和低氧血症

由于术前营养不良、脱水及术中出血等原因，肿瘤患者术中常出现低血压，低血压或低血容量不仅激活交感神经系统和HPA轴，而且降低组织灌注，导致细胞缺氧，从而诱导黏附分子如细胞间黏附因子-1 (intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1)、血管细胞黏附因子-1(vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1)表达增加［18］，激发全身炎症反应综合征，抑制Th1细胞反应，激活肿瘤细胞缺氧诱导转录因子(hypoxia inducible transcription factor，HIF)，诱导Treg细胞增生，促进肿瘤血管生成［19］。因此，缺氧与肿瘤进展和转移密切相关。Younes等［20］已经证实手术期间低血压发生次数是结直肠癌肝转移灶切除术后复发的独立危险因素。

低体温

近期研究表明，北京地区围术期患者低体温现象仍然明显，可高达39.9%［21］。动物实验表明，低体温可抑制NK细胞活性［22］，在人类健康志愿者外周血体外培养实验中，低温(34℃)可抑制单核细胞抗原呈递功能，延缓肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)清除，促进IL-10释放，临床研究表明，低温可抑制IL-2生成，促进促炎细胞因子产生［23］，从而抑制机体免疫功能。因此，对于肿瘤患者围术期应预防低体温。

高血糖

急性高血糖可抑制机体固有免疫功能，如抑制中性粒细胞的趋化、吞噬功能，抑制活性氧的产生。糖尿病患者血糖控制不佳(空腹血糖≥11.1 mmol/L)是肝细胞癌射频消融术后复发和预后差的危险因素［24］，前列腺癌患者术前血糖水平是患者术后复发的独立预测指标［25］。

异体输血

围术期异体输血引起的输血相关免疫抑制可能是术后肿瘤复发的原因。异体输血可抑制CTL及单核细胞的活性，抑制IL-2的产生，增加抑制性T细胞活性，促进前列腺素释放。研究证明围术期输血可增加膀胱癌［26］、肺癌［27］、结直肠癌［28］、肝细胞癌［29］的术后转移和复发，但与前列腺癌的复发和转移无关［30］。

综上，肿瘤患者的围术期麻醉管理十分重要，应最大限度降低患者全身应激反应、减轻全身炎症反应，尽可能保护自身免疫功能。区域麻醉、应用非甾体抗炎药、维持围术期体内稳态平衡，选择合适的药物和方案对肿瘤手术患者长期预后的影响有待通过大样本、多中心、高质量的临床研究进一步证实。如何通过优化围术期麻醉管理方案进一步提高患者生活质量，甚至一定程度降低肿瘤患者远期复发率和转移率，值得关注与研究。

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裴丽坚电话:010-69152020，E-mail:hazelbeijing@vip．163．com

R614

A

1674-9081(2016)06-0450-04

10.3969/j.issn.1674-9081.2016.06.010

2014-10-27)