成人复发/难治性急性髓系白血病治疗进展

刘超燕综述，娄世锋审校（重庆医科大学附属第二医院血液内科，重庆400010）

成人复发/难治性急性髓系白血病治疗进展

刘超燕综述，娄世锋△审校（重庆医科大学附属第二医院血液内科，重庆400010）

白血病，髓样，急性；难治病；造血干细胞移植；阿胞糖苷；药用制剂；综述

急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）是一类来源于造血干细胞的恶性血液疾病，其发病率呈逐年上升趋势［1］，临床表现为贫血、出血、感染等，多数病例病情凶险，目前治疗缓解率在50%～80%，但仍有相当一部分患者存在多次诱导化疗不缓解或早期复发。据统计，临床有60%～80%完全缓解（complete remission，CR）的患者最终仍会面临复发，其复发、难治的根源在于化疗耐药性、缓解后微小残留病变（microresidualdisease，MRD）及白血病干细胞（leukemia stem cells，LSCs）的持续存在［2-3］。

1　复发/难治性AML的发病机制

对化疗药物不敏感是AML复发、难治的主要原因之一，主要表现为化疗耐药及化疗反应性差，且机制复杂。几乎所有肿瘤的发生都来源于最初的微量细胞或单个细胞，研究者将其命名为干细胞。1994年Lapidot等［4］率先从AML患者骨髓细胞中分离出CD34+CD38-LSCs亚群，并证明此亚群具有正常造血干细胞（hematopoietic stem cells，HSCs）样强大的自我更新和增殖能力，这类细胞常处于细胞周期的G0期，复制非常缓慢，对经典化疗药物反应性较差，可轻易逃避化疗药物的杀伤［5-6］。2014年加拿大干细胞科学家约翰·迪克博士实验室的研究首次清晰地阐述了LSCs与HSCs在白血病发病过程中的关联［7］。近年来，相关LSCs的免疫表型已被陆续发现，主要包括CD123、CD44、CLL-1、CD96、CD47、CD25 和TIM-3（一类T细胞表面抑制性分子，能够引起癌症与慢性病毒感染过程中T细胞的衰竭）等，为临床检测及特异清除LSCs提供了重要的靶点，同时也为防止病情复发及白血病个体化医疗提供了可能［8］。

2　复发/难治性AML的诊断标准

中华医学会血液学分会于2011年公布了《急性髓系白血病（复发难治性）中国诊疗指南（2011版）》［9］：（1）复发性AML诊断标准。CR后外周血重新出现的白血病细胞或骨髓原始细胞大于5%（需除外其他原因如化疗后骨髓重建等）或出现髓外白血病细胞浸润。（2）难治性AML诊断标准。①标准方案诱导化疗2个疗程未获CR；②首次完全缓解（CR1）后6个月内复发；③CR1后6个月后复发、经原方案再诱导化疗失败；④2次或2次以上复发；⑤髓外白血病持续存在。

3　复发/难治性AML治疗进展

目前，复发/难治性AML总的治疗原则主要包括在传统化疗方案上选择非交叉耐药的化疗方案或加大原有化疗药物剂量、异体造血干细胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT）、分子靶向药物治疗、中西医结合治疗，以及新药临床试验等。

3.1化疗目前有研究证明，常规剂量或一线化疗药物组成的化疗方案不能改善复发/难治性AML的预后［10］。荷兰白血病研究组对813例超过60岁（平均年龄67岁）的AML患者进行了一项随机对照研究，对照组予以标准剂量DA方案［柔红霉素（DNR）45 mg/m2，3 d；阿糖胞苷（Ara-C）1 000 mg/m2，每12小时给药1次，6 d］诱导化疗，试验组在标准剂量Ara-C基础上加用大剂量DNR （90mg/m2，3d）诱导化疗。结果显示，试验组CR率（64%）较对照组（54%）高10%，但二者的无病生存率（disease free survival，DFS）、总体生存率（overall survival，OS）比较，差异无统计学意义（P＞0.05）［11］。由此可见，单纯加大DNR剂量在改善复发/难治性AML患者总体预后上无明显积极意义。法国白血病协作组进行了另一项随机对照研究，研究对象为727例年龄超过50岁的白血病患者，比较在大剂量Ara-C（3000mg/m2，每12小时给药1次，6d）基础上，分别联用大剂量DNR（90 mg/m2）和标准剂量DNR（45 mg/m2）诱导治疗成人高危AML，结果显示前者获得更高的CR率［12］。HDAC联用细胞毒性药物的联合化疗方案在改善AMLCR率上具有一定优势，但HDAC可增加血液学毒性，出现中枢神经损害，在老年患者中尤为突出，故在改善AML患者OS上并未凸显明显优势。

目前有研究显示，氟达拉滨（Flud）等新型核苷类似物在复发/难治性AML的治疗中显现出明显的优势，FLAG［Flud+Ara-C+粒细胞集落刺激因子（G-CSF）］方案已广泛用于复发/难治性AML诱导治疗中，CR率可达49.7%［13］。其他新型核苷酸类似物如曲沙他滨、沙帕他滨、艾西拉滨、氯法拉滨（clofarabine，Clo）等正在进行Ⅰ/Ⅱ期临床试验［14-15］。

3.2造血干细胞移植（HSCT）自体造血干细胞移植（autologous hematopoietic stem cell transplantation，auto-HSCT）因其缺乏移植物抗白血病作用（graftversusleukemia effect，GVL），不主张应用于复发/难治性AML患者中。近几年，国内外多家骨髓移植中心尝试用allo-HSCT治疗复发/难治性AML，均取得初步成效。国际血液与骨髓研究中心对2 255例诱导治疗失败或复发的急性白血病患者进行了一项回顾性研究，结果显示，AML患者3年 OS为19%［16］。尽管存在较高的复发率，但仍有相当一部分患者能够获得无病生存，所以allo-HSCT仍是复发/难治性AML患者目前唯一的根治手段。

3.3分子靶向治疗

3.3.1FMS样酪氨酸激酶3（FMS-like tyrosine kinase 3，FLT3）受体酪氨酸激酶抑制剂目前研究较多的FLT3受体络氨酸酶抑制剂包括奎扎替尼（quizartinib，AC220）、舒尼替尼、来妥替尼、索拉菲尼等；研究显示其在高危AML患者中显示出单药活性［17-18］。AC220是FLT3受体酪氨酸酶抑制剂口服制剂。美国安德森肿瘤中心完成了一项关于AC220单药治疗60岁以上伴或不伴FMS样酪氨酸激酶3-内部串联复制（FMS-like tyrosine kinase 3-internal tandem duplication，FLT3-ITD）阳性的复发/难治性AML患者的Ⅲ期临床试验，结果显示，FLT3-ITD阳性患者OS明显高于FLT-ITD阴性患者OS （25.3周和19.0周）［19］。这表明单药FLT3靶向治疗对老年FLT3-ITD阳性复发/难治性AML患者有较好的疗效，其联合化疗药物治疗复发/难治性AML患者正在进行临床试验评估中，其安全性及有效性需进一步临床评价。目前来看，大部分FLT3-ITD阳性复发/难治性AML患者对AC220反应较好，该药未来有成功衔接allo-HSCT的可能。

3.3.2氨肽酶抑制剂氨肽酶可选择性降解AML细胞的氨基酸，托舍多特（tosedostat）是M1/17氨肽酶类家族口服抑制剂，对老年复发/难治性AML患者有效。美国安德森肿瘤中心对73例老年复发/难治性AML患者进行了一项Ⅱ期随机多中心临床试验，一组（38例）患者口服托舍多特120 mg，每天1次，持续6个月，另一组（35例）患者口服托舍多特240 mg，每天1次，持续2个月后减量至120 mg，每天1次，持续4个月，结果显示，接受托舍多特治疗患者的客观缓解率（objective response rate，ORR）及OS较对照组均明显提高或延长，且主要不良反应均可耐受［20］。目前托舍多特的Ⅲ期临床试验正在进行中。

3.3.3去甲基化药物地西他滨（DAC）是目前研究最多的一种去甲基化药物，其作用机制不同于传统化疗药物，如DNR、Ara-C等，对复发/难治性AML具有一定疗效。美国国立综合癌症网络（national comprehensive cancer network，NCCN）指南建议，对于年龄超过60岁的高危AML患者，DAC是首选维持治疗药物。马萨里克大学医院Mayer教授进行的一项多中心开放Ⅲ期试验表明，在难治性老年AML患者中DAC较单用Ara-C或支持治疗者获得更长的CR期［21］。在另一项Ⅲ期临床试验中，研究者对485例老年AML患者给予DAC、小剂量Ara-C或支持治疗进行比较发现，DAC治疗组ORR及中位OS均明显高于对照组［22］。国内多家治疗机构均开展了DAC治疗复发/难治性AML的研究，目前常用方案有DAC联合半剂量CAG（阿克拉霉素+Ara-C+G-CSF）、DAC联合HA（高三尖杉酯碱+Ara-C）、DAC联合HAG（高三尖杉酯碱+Ara-C+G-CSF）、DAC联合减量FLAG、DAC联合减量HAD（高三尖杉酯碱+Ara-C+DNR）等。章志学等［23］报道运用DAC联合HAG方案治疗复发/难治性AML，结果显示，25例患者中CR率为56%，部分缓解（PR）率为32%，染色体核型良好患者的CR率优于核型不良患者，且除血液学不良反应外，无其他严重不良并发症。以上研究表明，DAC联合改良传统化疗方案对复发/难治性AML及老年高危AML患者疗效令人期待，但有待更多临床研究进一步证实。

3.3.4哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制剂mTORC1信号通路是AML幼稚细胞增殖的关键通路，几乎存在于所有AML患者中，该类抑制剂主要包括依维莫司（everolimus）、坦西莫司（temsirolimus，CCI-779）、雷帕霉素。法国研究人员对28例65岁以下复发AML患者进行了一项关于依维莫司联合大剂量化疗治疗的Ⅰ期临床试验［24］。依维莫司剂量从10 mg（第1天）逐渐加量至70 mg（第7天），联合常规剂量DA方案（DNR 60 mg/m2，第1～3天，Ara-C 200 mg/m2，第1～7天）。结果显示，有68%患者获得CR，不良反应主要涉及胃肠道及肺部，且均能耐受，这一结果提示依维莫司有可能成为改善复发/难治性AML患者预后的有效药物。

3.3.5吉妥珠单抗（gemtuzumab ozogamicin，GO）绝大多数AML患者表达CD33抗原，GO是结合了刺孢霉素的CD33单克隆抗体，与CD33抗原结合后进入细胞释放刺孢霉素，破坏DNA结构，多项临床试验证实了其用于CD33+AML患者的安全性及有效性。法国急性白血病协会报道了一项应用GO治疗280例老年AML患者的Ⅲ期多中心开放性研究中，试验组采用标准剂量DA方案联合GO（3 mg/m2，第1、4、7天），对照组单用标准剂量DA方案，结果显示，试验组和对照组CR率无明显差异（81%和75%），但试验组的2年无病生存率（event-free survival，EFS）（40.8%）明显优于对照组（17.1%）［25］。英国国家癌症中心对495例AML患者研究结果显示，GO（5 mg/m2）联合小剂量Ara-C治疗组CR率（30%）较对照组明显提高（17%），但在OS上未见明显优势［26］。综上可见，GO联合化疗可使复发/难治性AML患者获益，尤其是HSCT的桥接治疗。

3.3.6CPX-351CPX-351含 5∶1摩尔比的 Ara-C与DNR脂质体制剂，体外研究证明这种比例可最大限度地发挥协同抗肿瘤作用［27］。一项针对18～65岁的复发AML患者的随机对照研究表明，接受CPX-351治疗组较对照组CR率明显提高，但二者EFS及OS比较，差异无统计学意义［28］。另一项研究表明，其对继发性急性髓系白血病（secondary acute myelocytic leukemia，SAML）具有较好的抗白血病活性［29］，目前一项开放性Ⅲ期临床研究正在进行中。

3.3.7CXC趋化因子受体4（CXCR4）抑制剂研究表明，约50%AML原始细胞可表达CXCR4，其与骨髓基质细胞产生的趋化因子CXCL12相结合［30］。靶向CXCR4/ CXCL12相互作用有利于干细胞进入细胞循环，从而提高化疗敏感性［31］。美国安德森肿瘤中心报道，应用CXCR4抑制剂普乐沙福（plerixafor）联合FLT3-ITD抑制剂索拉菲尼、G-CSF可消除复发/难治性白血病干细胞。目前Ⅰ期临床试验初步证实了该方案的有效性。

3.3.8法尼酰基转移酶抑制剂（farnesyl transferase inhibitors，FTIs）FITs为一种新型抑制原癌基因激活药物，主要通过抑制法尼基蛋白转移酶阻止Ras蛋白的法尼基化、裂解及羧甲基化修饰，从而使其失去活性，抑制细胞生长、血管形成，导致细胞凋亡。替比法尼（tipifarnib）、洛那法尼（lonafarnib）是目前在血液肿瘤领域应用较多的2种FTIs。Jabbour等［32］报道替比法尼联合IA（去甲柔红霉素+Ara-C）方案治疗95例AML或高危MDS患者，结果显示，试验组CR率为64%，中位随访时间990 d，中位OS为510 d，较对照组（单用IA方案）明显延长了CR持续时间，尤其是伴随5或7号染色体异常患者获益更多。

3.3.9嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy，CAR-T）CAR-T是通过基因工程使得患者自身T细胞表达特异性CAR，然后通过重新定向免疫反应识别肿瘤细胞表面相应的抗原，增强T细胞抗肿瘤效应的技术。有研究发现，抗CD123-CAR表达细胞因子诱导的杀伤性T细胞是一种针对AML的新型、充满希望的免疫细胞［33］。CD33也被选为抗AML靶点。虽然CAR-T目前尚未广泛应用于临床治疗中，但前景乐观，有成为未来成功治愈各种恶性肿瘤、尤其是复发/难治性AML的一种新方法。

4　小结与展望

AML是成人最常见的白血病类型，随着联合化疗、HSCT、靶向治疗的广泛开展，该病的缓解率较以往有了显著提高，但整体长期生存率仍未达到预期目标，其主要面临着化疗耐药及缓解后早期复发的问题。成人复发/难治性AML的治疗仍然是临床面临的重大挑战，近年来，除了传统的挽救性化疗方案外，allo-HSCT的广泛开展及多种新药的广泛临床应用，使复发/难治性AML患者获得了更多长期生存的机会。另外，多种分子靶向药物、单克隆抗体大规模临床试验的开展、CAR-T技术的深入研究，为进一步改善复发/难治性AML患者的预后指明了方向。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2016.15.031

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