帕金森病抑郁机制研究进展

龙香花综述，曾可斌审校

（重庆医科大学附属第一医院神经内科/重庆市神经病学重点实验室，重庆400016）

帕金森病抑郁机制研究进展

龙香花综述，曾可斌△审校

（重庆医科大学附属第一医院神经内科/重庆市神经病学重点实验室，重庆400016）

帕金森病；抑郁；综述

帕金森病（Parkinson′s disease，PD）是一种好发于中老年人的中枢神经系统变性疾病，临床上以静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势步态异常等运动症状为主要表现；同时，患者还常伴许多非运动症状。抑郁作为其常见的症状之一，不仅给患者带来情绪困扰，还可加重功能残疾、加速认知功能恶化、降低生活质量、提高远期死亡率。近年来，对帕金森病抑郁（depression in Parkinson′s disease，DPD）病因的研究众多，本文就DPD的机制研究进展作一综述。

1　心理社会机制

DPD患者可表现为轻中度抑郁及恶劣心境，少部分人可表现为重度抑郁，现有证据提示，心理社会因素可能与此有关。PD作为一种慢性致残性疾病，其症状会随着病程的延长而逐渐进展，社会功能及社会地位也会相应地下降，经长时间的压力作用可能导致抑郁的发生。同时，患者的人格特点、社会状况、可获得的外界支持及已习得的防御机制均可能会影响他们对该类事件的反应［1］。但也有研究发现，PD患者抑郁症状出现的时间与运动障碍的自然病程并不平行，有的抑郁病程为PD病程的2倍甚至更多，提示神经退行性变不仅引发运动症状，也可能在此之前就已经对情绪存在干扰，抑郁可能是PD的危险因素之一［2］。

2　生物学机制

2.1神经解剖改变较主流的抑郁模型认为，中脑皮层及中脑边缘通路多巴胺能神经元变性可导致眶额皮层功能障碍，进而影响到中缝背核的5-羟色胺（5-HT）神经元；通过沟状束连接眶额与前颞叶皮层的基底节-颞叶-边缘通路及眶额-基底节-丘脑通路可能与DPD有关［3］。DPD患者与不伴抑郁的PD（non-depressedParkinson′s disease，nDPD）患者相比，前者存在纹状体多巴胺（dopamine，DA）转运体大量丢失、额叶低灌注及尾状核-额叶环路糖代谢降低现象［4］。一项由123I标记的DA转运体单光子发射计算机断层成像术（SPECT）扫描显示，DPD患者右侧尾状核DA转运体明显减少，可能与投射至该区域的腹侧被盖区DA能神经元变性有关［5］。体积磁共振成像研究结果提示，抑郁与皮质-边缘网络中的白质丢失呈正相关［6］。大量研究证据显示，DPD患者存在多处脑内神经解剖改变，后续研究可能会有更多发现。

2.2神经递质系统异常PD的特征性病理改变为黑质致密部DA能神经元变性及神经元内路易小体形成，现有的研究发现，PD患者的神经系统变性远在中脑之外且涉及多个神经递质系统，如去甲肾上腺素（norepinephrine，NE）、5-HT及乙酰胆碱能系统等。这些神经递质参与情绪的调节，其改变与DPD的发生、发展密切相关。

2.2.1DA及NE系统DA参与情绪调节的许多环节。PD患者黑质纹状体DA能神经元变性，可导致中脑-前额叶及中脑-边缘系统等多条通路功能障碍。中脑-边缘及中脑-前额叶DA通路异常与情感、认知及行为障碍有关［7］。中脑-边缘通路DA功能减退可以引起快感缺失，中脑-前额叶通路DA信号转导一次可导致情感淡漠［8］。来自18F-氟多巴PET研究证实，纹状体多巴胺合成减少与未经治疗的DPD相关［9］。除此之外，NE在DPD发病机制中也有重要作用。脑内去甲肾上腺素能神经元主要起源于蓝斑，并由此广泛投射至边缘系统及其他脑区。DPD患者蓝斑神经元变性明显，导致NE大量减少，并引起注意力缺陷，影响认知、行为及执行功能［10］。

2.2.25-HT能系统5-HT是参与调节情绪的重要神经递质，其神经元胞体主要发源于中缝核，分泌的5-HT作用在包括基底节在内的整个脑组织。Tan等［11］报道了中缝核及中缝背核5-HT能神经元轴突及细体丢失对PD患者的影响显著，PD患者的抑郁可能和低水平的5-HT与基底节内网络连接改变有关。伴重度抑郁的PD与nDPD患者相比，前者脑脊液中5-羟吲哚乙酸含量明显降低［12］，但后续有文献指出，脑脊液中任何生物胺水平的变化与DPD的严重程度无关。多数功能PET研究发现，PD患者纹状体血清素转运体蛋白（SERT）有所减少，同时，在眶额及扣带回皮层、岛叶、杏仁核和海马等脑区SERT含量也有所降低，而部分研究也有相反结果［11］。用于检测5-HT1A受体18F-MPPF的PET研究发现，DPD患者5-HT1A受体在包括右侧岛叶、左侧海马、眶额及沟回等边缘区域中均有所减少［13］。但Sharp等［14］发现，伴抑郁的路易体痴呆患者其颞叶皮层的5-HT1A受体密度较非抑郁患者明显增高，Scholtissen等［15］的研究还发现，PD患者运动前区5-HT2A受体数量（促进DA释放的兴奋性受体）也有升高，这可能是由于PD患者5-HT活动减低继发的受体上调所致。研究结果的不一致性可能与受试者短期或长期应用抗抑郁药物治疗有关。

在晚期的PD患者中，中缝-纹状体5-HT能神经元可能与DA的释放关系密切。投射到纹状体的中缝DA能神经末梢不仅参与DA的生成（含多巴脱羧酶），还参与DA的再摄取过程，通过这种途径释放的DA被人们称为“假神经递质”，其出现可能导致5-HT的移位进而使其在该部位含量减低，同时还影响5-HT的代谢［16-17］。目前多数研究提示，SERT及5-HT1A、5-HT2A的数量变化与DPD有关，但研究结果不相一致，还需进一步探索。

2.2.3胆碱能系统临床及实验室研究发现，中枢N型乙酰胆碱受体参与注意力、记忆力、认知等复杂的脑功能活动，该受体密度降低可能还参与了阿尔茨海默病和PD的发病过程。DPD及伴胆碱功能减退的PD患者与认知障碍之间的联系提示，胆碱能神经功能缺陷可能与抑郁有关。Bohnen等［18］发现，DPD患者存在与认知功能相关的胆碱能皮层去神经现象。目前关于胆碱能与DPD的研究相对有限，需要进一步研究证实。

2.3脑深部刺激（deep brain stimulation，DBS）DBS治疗PD运动症状所出现的情绪改变可能为研究抑郁提供了另一个途径。晚期PD患者在接受DBS治疗后可改善运动功能和生活质量，但自杀、激越、抑郁、躁狂等情感及行为异常并发症也常在DBS治疗后发生，相对于苍白球或丘脑刺激而言，丘脑下刺激更易出现此类并发症［19］。有假说认为，丘脑下刺激可能抑制了黑质网状部、内侧前额叶皮层及腹侧苍白球之间的5-HT传递［11］。相比于丘脑底核刺激存在加重抑郁的风险，苍白球刺激可以改善PD患者的抑郁情绪［20］。

2.4α-突触核蛋白及路易小体（Lewy body，LB）病变

目前认为，α-突触核蛋白基因突变与家族性早发性PA关系密切；在散发性PA，纤维化的α-突触核蛋白是LB的主要成分。海马、基底核、中缝核及蓝斑的神经元丢失均可导致抑郁的发生，LB广泛存在于PD的中枢神经系统，相关研究显示其可能与DPD有关。一项关于老年抑郁患者神经病理改变的前瞻性研究发现，在排除血管病变及痴呆后的153例老年抑郁症患者中，其黑质及蓝斑内发现了LB病变，其中所有中、重度黑质LB病变及存在蓝斑受累的患者均罹患抑郁，提示这些部位的LB改变与抑郁相关［21］。PD患者中枢神经系统存在LB病变，但老年抑郁及DPD相关的病理基础目前研究较少。

2.5基因PD患者一级亲属患抑郁症的风险明显升高，提示抑郁可能与家族易感性有关。目前尚未发现PD或抑郁相关的突变基因与DPD有特定关系。早期的一些小样本研究指出，SLC6A4基因（5-HT转运体基因）可能与抑郁有一定关系，随后的一项大样本研究发现，5-HT或DA转运基因与DPD无关［22］，提示基因变异在PD的抑郁发病中可能并未发挥显著作用。

2.6炎症与应激、神经发生及神经营养因子新近的研究证据表明，炎症递质、皮质激素、神经营养因子等均参与了抑郁的病理、生理过程，这也可能与PD相关。Anderson等［23］发现，胃肠道及中枢性炎症可能是PD病因及临床表现的一部分，TNF-α and IL-1β等周围性炎症介质可使血脑屏障通透性增加，进而促进炎症介质及炎症细胞向中枢移位，激活胶质细胞、肥大细胞及一系列免疫炎性反应，促使DA及NE能神经元凋亡。持续的应激可通过糖皮质激素及其受体对细胞重塑、恢复能力及神经发生产生负调节作用，并参与抑郁的病理生理过程。重度抑郁与下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴的过度激活及负反馈调节减弱有关。HPA轴过度激活也出现在PD患者，但HPA轴在抑郁尤其是DPD患者中的具体作用还需进一步探讨［24］。

成人海马齿状回、脑室下区/嗅球系统的新生神经元受多种因素的调控并参与记忆和嗅觉形成，神经发生过程受损与PD的常见症状相关，也参与PD的抑郁过程［25］。通过对长时间承受压力、炎症患者的观察发现，以上因素可以通过激活转录因子如糖皮质激素受体及核因子κB从而使成年患者海马区域的神经发生降低［26］。目前相关研究较少，需进一步发现。

脑源性神经营养因子（brain derived neurotrophicfactor，BDNF）与PD及抑郁的病理生理也有一定关系。PD患者黑质中BDNF水平降低，抑郁患者海马及血清也有同样表现。Ricci等［27］发现，无论是与非抑郁患者还是健康对照组相比，DPD患者血浆BDNF水平均是减低的，经过抗抑郁治疗后抑郁患者体内的BDNF水平可回复到正常水平。虽然目前相关的研究证据有限，但给作者对DPD的机制及治疗研究提供了线索，后续还需进一步研究。

3　小结

抑郁在PD患者中非常常见，其可早于、同时或晚于PD的运动症状出现，虽然关于DPD的确切病因尚不明确，但神经解剖、神经递质异常、炎症、心理社会因素等均可能与DPD的发生、发展相关，更多的潜在机制有待进一步发现，以更好地为临床治疗提供依据。

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（2015-12-17）