妊娠合并肺癌的诊治现状

高 潘综述，郭述良审校（重庆医科大学附属第一医院呼吸与危重症学科，重庆400016）

妊娠合并肺癌的诊治现状

高 潘综述，郭述良△审校
（重庆医科大学附属第一医院呼吸与危重症学科，重庆400016）

妊娠并发症； 肺肿瘤； 预后； 综述

肺癌是一种严重危害人类健康和生命，并带来巨大社会经济负担的公共健康疾病。据2012年全球肿瘤统计，男性和女性的肺癌发病率分别为恶性肿瘤发病率的第1位和第3位，且肺癌死亡率分别是男性和女性恶性肿瘤死亡率的第1位和第2位［1］。中国在过去30年内，肺癌的发病率和死亡率均呈明显上升趋势［2］。而妊娠合并恶性肿瘤的发病率较低，但其临床症状不典型，早期误诊率较高，确诊时多数已为晚期。此外，在妊娠合并肺癌的诊治过程中需要同时顾及母儿的安危，临床诊治难度大、预后差。目前，国内外临床医生对于妊娠合并肺癌的重视程度已逐渐提高，本研究就妊娠合并肺癌的诊治现状作一综述。

1 妊娠合并肺癌的发病情况和危险因素

妊娠合并恶性肿瘤的发病率约为1/1 000，其中以合并乳腺癌、宫颈癌、淋巴瘤、黑色素瘤、白血病、卵巢癌较为常见［3］。尽管肺癌的发病率高，但其合并妊娠的病例仍较罕见。既往妊娠合并肺癌的文献多以病例报道为主，暂无大样本研究和相关流行病学调查。2008、2010年统计的妊娠合并肺癌的病例分别为30例和44例［3-4］。

女性吸烟者患肺癌的风险是男性吸烟者的2倍［5］。2008～2010年全球成人烟草调查发现，育龄期女性吸烟率为0.4%～30.8%，我国为1.5%，而14个国家的女性的二手烟暴露率为17.8%～72.3%，我国为65.1%［6］。年龄是肺癌的独立危险因素，随着社会和经济发展，女性生育年龄推迟可能增加妊娠期肺癌的发病率。育龄期妇女的孕前检查有一定的意义，而对于确诊肺癌的妇女要明确是否怀孕。由于肺癌在治疗期及治疗结束后1～2年的复发风险较高，此期间应避免妊娠。

2 妊娠合并肺癌的临床症状

妊娠期女性处于特殊的生理状态，可能掩盖一部分肺癌的早期症状和体征。由于妊娠期导致机体耗氧量增加、膈肌抬高、肺通气量增大等因素，约70%的女性在妊娠期感到不同程度的生理性呼吸困难［7］。此外，临床医生和患者往往更加关注胎儿而忽视了患者妊娠合并肿瘤的可能性。故将肺癌的早期症状如呼吸困难、咳嗽、胸痛、痰中带血等归因于感染［8］，而肺外症状如乏力、骨骼和肌肉关节疼痛、盗汗等则常常被认为与妊娠期特殊的病理生理改变相关［4］。因而对于有呼吸道症状但对症治疗效果不佳的孕妇，若合并难以解释的全身症状时，针对肺癌的筛查是需要考虑的。

3 妊娠合并肺癌的诊断

影像学的应用在妊娠期受到了一定的限制，电离辐射可能造成流产、死产、先天畸形、生长发育迟缓并有潜在致癌作用。国际放射防护委员会认为，放射诊断检查如单张胸部X线片（＜0.01 mGy）、胸部CT（＜0.96 mGy）、脑部CT（＜0.005 mGy）的胎儿剂量最大值均远远低于妊娠期胎儿可以接受的电离辐射剂量（0.05 Gy）［9］。此外，在予以腹部辐射保护的前提下，远离胎儿的部位如胸部和头部可以在妊娠期的任何时候进行放射照相或者透视［9］。MRI和超声检查简便安全、无辐射污染，可用于孕妇。对于评估远处转移的检查，如骨扫描、正电子发射计算机断层显像/CT检查过程中使用的放射性物质容易通过胎盘，故不能保证胎儿的相对安全。肺癌确诊需要组织病理学检查，包括CT/超声引导下穿刺活检、支气管镜检查、浅表淋巴结活检，基本可以安全进行［10］。因此，上述检查并不是妊娠期的禁忌证，对疑似肺癌的孕妇应当选择相应的诊断手段。

4 妊娠合并肺癌的治疗

妊娠合并肺癌患者（包括母亲和胎儿）治疗的主要目标是控制肿瘤进展、延长生存期，并尽可能地保证胎儿生长发育成熟。具体方案的选择应当在患者及其家属知情同意的前提下，依据患者病理类型、临床分期、胎儿孕周等情况制订个体化的全身综合性治疗措施。

4.1 手术治疗 胸部手术在妊娠期是相对安全的，Mazze等［11］在5 405例妊娠期全身麻醉下非产科手术研究中发现，手术并没有增加先天畸形及死产的发生率，但低体质量儿、早产、自发性流产、宫内发育迟缓的发生率增加。Kim等［12］在1例ⅡB期孕妇妊娠24周时，成功行胸腔镜右肺下叶切除术，术后随访10个月，肿瘤无复发和转移。但是，据Azim等［4］统计，妊娠合并肺癌确诊时为Ⅰ、Ⅱ期者不足5%。临床上大多数孕妇因顾忌对胎儿的影响而将手术推迟至产后，继而导致病情恶化甚至错过手术时机。因此，对于少数有手术指征的病例，妊娠期手术是值得考虑的。

4.2 全身化疗 化疗药物可通过胎盘并有潜在诱导突变和（或）致畸性，其毒性主要发生在影响胚胎形成的孕早期，而在孕中晚期化疗是相对安全的［13］。多采用以铂类为基础的联合化疗方案［3-4］，卡铂的胎儿毒性较顺铂小［14］，但顺铂有较低的血小板减少风险，可避免出血发生［15］。微管蛋白结合药物如长春碱类和紫杉烷类在乳腺癌的妊娠期使用未出现明显不良反应［16］。抗代谢药物及其类似物如吉西他滨和培美曲塞有高致畸风险性，不推荐妊娠期使用［17］。目前认为，卡铂联合紫杉烷类或长春碱类是较为安全的方案。值得注意的是，孕期妇女药物动力学改变可能导致化疗药物反应不佳。Van Calsteren等［18］的临床病例对照试验发现，相对于非妊娠组，妊娠组药物曲线下面积、最大血浆浓度下降，药物清除率和分布容积上升，提示妊娠妇女需要的治疗剂量可能高于标准剂量。

4.3 放射治疗 妊娠期放疗对胎儿的危险性的决定因素主要是妊娠阶段和距照射野边缘的距离［9，19］。妊娠早期的辐射危险度最大，中晚期稍小。远离骨盆的病灶如脑、远端骨和颈区等的放疗是相对安全的［19-20］。关于放疗的安全性可借鉴妊娠合并霍奇金淋巴瘤的经验，41例病例未发现胎儿畸形或恶性肿瘤［19］。放疗前需要仔细估算胎儿剂量，妊娠期电离辐射的杀细胞效应阈值为0.1～0.2 Gy或以上，＜0.1 Gy的胎儿剂量，不作为终止妊娠的指征［9］。

4.4 表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（EGFRTKI） EGFR-TKI在妊娠期的使用存在一定争议，EGFR-TKI相对于化疗可明显提高无进展生存期且有较少不良反应［21］，但其可能抑制表皮生长因子的促胚胎发育和器官成熟作用。国内尚缺乏相关治疗经验，国外2例EGFR-TKI的药物动力学数据表明，EGFR-TKI的胎盘通过率低，且没有在胎儿体内聚集，胎儿暴露药物剂量小且相应剂量不足以造成不良影响［22-23］。

5 预 后

妊娠合并肺癌预后差，2008年报道的30例患者的中位生存期为4.5个月［3］。目前没有证据表明终止妊娠可以提高母亲生存期。值得注意的是，多数孕妇在妊娠最后1个月，尤其是剖宫产后迅速出现呼吸功能恶化，推测肿瘤快速进展的原因可能与妊娠期激素和细胞因子等的生理水平升高有关［24-25］。Chlebowski等［26］通过16 608例病例对照研究证实，雌激素和孕酮可增加绝经后期女性肺癌的死亡率，但对发病率无影响。

胎儿预后与早产的关系更为密切，而非化疗或EGFRTKI的直接不良反应［20，27］，目前尚未见胎儿畸形方面报道。妊娠合并肺癌患者的分娩应该在32～35周，以保障胎儿成熟及生长发育达标，保障在化疗后至少3周［20］。早期治疗以缓解孕妇呼吸道症状与新生儿救治水平的发展，是提高活胎分娩率、降低围生儿并发症的重要环节。恶性肿瘤垂直传播至胎盘或胎儿少见［4］。但是临床医生仍要常规对妊娠合并肺癌分娩后胎盘进行组织病理学检查及脐带的细胞学检查，若出现胎盘转移，建议每6个月随访1次直至2年［28］。

综上所述，妊娠合并肺癌的临床治疗棘手、预后不佳，早期诊断可有助于改善母亲和患儿的预后。临床医生需要紧跟国内外研究进展，加强对妊娠合并肺癌的重视，并协助转变妊娠期肿瘤诊治是建立在牺牲胎儿利益的错误认识。目前妊娠合并肺癌的报道样本量小、病例资料缺乏、诊治经验不足、随访时间短，国内尤其明显。随着妊娠合并肺癌的受关注度增加，未来的大样本、前瞻性研究必然将不断推进妊娠合并肺癌临床诊治的进一步进展。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2016.16.030

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2016-03-26）