乳腺增生性病变的研究进展*

杨 炜，冉立峰综述，朱 辉△审校（.重庆医科大学生物医学工程学院/省部共建超声医学工程国家重点实验室培育基地/超声医学工程重庆市重点实验室，重庆40006；.重庆医科大学附属第二医院HIFU肿瘤治疗中心，重庆40006）

·综 述·

乳腺增生性病变的研究进展*

杨 炜1，冉立峰2综述，朱 辉2△审校
（1.重庆医科大学生物医学工程学院/省部共建超声医学工程国家重点实验室培育基地/超声医学工程重庆市重点实验室，重庆400016；2.重庆医科大学附属第二医院HIFU肿瘤治疗中心，重庆400016）

乳腺疾病； 乳腺纤维囊性变； 综述

自古以来，乳腺增生在我国医疗文献中就有记载，称之为“乳癖”，对于其发病特点和治疗也有记载。随着现代社会生活节奏的加快、环境的恶化，因乳腺包块和疼痛在医院就诊的患者也越来越多［1］，任何一例曾经哺乳妇女的乳腺组织都会有不同程度的增生，女性的月经期乳腺组织也会发生周期性的增生与回缩，这是生理性的正常变化，大多数是不需要治疗的。但是，由于雌激素分泌失调所造成乳腺组织增生与复旧不全，已成为一种困扰广大女性的疾病。

1 病因和病理

关于乳腺增生的病因有多种学说，但都共同认为其是由多种因素或原因所致，同时也包括种族、地理环境、生活方式、月经史、年龄、母乳喂养史、肥胖等因素的影响［2］。而多种激素的分泌水平及其相互间的平衡是影响该病的重要因素。大多数研究发现，吸烟和乳腺增生之间无密切关系。一项涉及482例乳腺增生患者的加拿大研究表明，既不抽烟，也不饮酒，并未降低乳腺增生的患病概率［3］。内分泌功能障碍是导致该病的主要原因，雌激素与孕激素的不平衡会影响到乳腺组织的数量［4-6］。雌激素能扩张与延伸乳腺导管，促进蛋白质和糖的使用，增加毛细血管的通透性；而孕激素能使乳腺雌激素活性进一步发展成小叶，降低毛细血管的透明性。催乳素能促进乳腺上皮生长。当体内雌激素水平绝对或相对增加，或孕激素水平绝对或相对降低，或激素受体的数量和质量是不对等的，这些都会引起激素内环境失衡，导致乳腺结构呈无序地增生。雌激素受体（ER）存在于乳腺组织，有2个亚单位：ERa和ERb，二者的结构基本类似，排卵前期促黄体生成素和雌二醇分泌不足，以及黄体期雌二醇水平绝对或相对增加，孕酮水平分泌相对或绝对不足，失去制约雌二醇与保护乳腺组织的作用，使乳腺组织处于雌二醇的不断刺激之中，不能由增殖转入复旧或复旧不全，久而久之，引起乳腺组织增生［5-6］。因此，下丘脑-垂体-卵巢轴-乳腺轴的综合调控功能失常是导致该病的关键［7-8］。

1.1 乳腺纤维囊性变

1.1.1 非增生性纤维囊性变 肉眼观察，该病常为双侧，多灶小结节性分布、边界不清，囊肿大小不一、多少不等，相互聚集的小囊肿和增生的间质纤维组织相间交错。大的囊肿因含有半透明的浑浊液体，外表呈蓝色，故称为蓝顶囊肿。高倍显微镜下，囊肿被覆盖的上皮可为立方或柱状上皮，但多数为扁平上皮，也有上皮完全缺失，仅见纤维性囊壁。腔内偶见钙化，如囊肿破裂，内容物外溢进入周围的间质，可致炎性反应和间质纤维组织增生，纤维化的间质进一步发生玻璃样变。囊肿上皮常常可见大汗腺化生，细胞体积较大，细胞质呈嗜酸性，细胞质的顶部可见典型的顶浆分泌小突起，形态和大汗腺的上皮相似。

1.1.2 增生性纤维囊性变 除了囊肿形成和间质纤维增生外，增生性纤维囊性变往往伴末梢导管和腺泡上皮的增生。上皮增生可使层次增多，并形成乳头突入囊内，乳头顶部相互吻合，构成筛状结构。囊肿伴上皮增生，尤其是有上皮异型增生时，有演化为乳腺癌的可能，应视为癌前病变。依据上皮增生程度的轻重不同分为：（1）无或轻度增生（没有发生浸润性乳腺癌的风险）；（2）中度或旺炽性增生（后来的浸润性乳腺癌风险增加1.5～2.0倍）；（3）不典型导管和小叶增生（后来的浸润性乳腺癌风险增加5倍）；（4）导管和小叶原位癌（后来的浸润性乳腺癌风险增加8～10倍）［8-10］。

乳腺纤维囊性变无论是临床、放射线影像，还是病理变化均与乳腺癌有某些相似之处，与癌的发生有一定关系，但是否发展为乳腺癌主要取决于导管和腺泡上皮增生的程度和有无非典型性增生。

1.2 硬化性腺病 硬化性腺病是增生性纤维囊性变的一少见类型，主要特征为尺寸小，细胞非常扁平，多结节状结构，小叶末梢导管上皮、肌上皮和间质纤维组织增生，小叶中央或小叶间的纤维组织增生使小叶腺泡受压而扭曲变形，一般无囊肿形成。肉眼观察，灰白质硬，与周围乳腺界限不清。高倍显微镜下，每一终末导管的腺泡数目增加，小叶体积增大，轮廓尚存。病灶中央部位纤维组织呈程度不等的增生，腺泡受压而扭曲，病灶周围的腺泡扩张。腺泡外层的肌上皮细胞明显可见。在偶然情况下，腺泡明显受挤压，管腔消失，成为细胞条索，组织图像和浸润性小叶癌很相似。

2 临床表现

患者就诊的原因主要是疼痛和乳腺肿块，少数患者会有乳头溢液或月经失调等，伴或不伴口干、胸闷、心悸等其他症状。

乳房疼痛主要表现为乳腺的胀痛或刺痛，通常与月经周期关系密切。月经来潮时，疼痛明显加重，月经结束后疼痛明显减轻或消失。参照现行的诊疗标准分级如下：0级为无乳房疼痛；1级为轻度疼痛，不注意时无感觉，不影响工作、生活；2级为经常感觉到有疼痛，呈阵发性，尚可忍受，对工作、生活略有影响；3级为乳房疼痛明显，呈持续性，较难忍受，对工作、生活有较大影响；4级为乳房疼痛严重，穿衣可感到疼痛，甚至影响上肢活动，难以忍受，严重影响工作和生活。

乳房肿块没有一定的规律，可见于单侧或双侧乳房，但多见于外上象限，可能与靠近肩关节的活动有一定关系，肿块的表现形式多种多样，结节状、条索状、包块等，彩色多普勒超声是检查乳腺包块的最常用方式，可以准确地检测乳腺增生结节变化情况及乳腺影像报告和数据系统分级情况等［11］，还可以采用钼靶、增强MRI等以明确诊断，对于难以鉴别的患者采取活检的方式明确其病理学诊断。

3 治疗方式

乳腺增生的治疗方式很多，简单归类包括西药、中药、手术及其他物理治疗。

3.1 西药 包括激素类药物或非激素类药物，非激素类药物主要是维生素A、E、B及碘化剂等，激素类药物包括三苯氧胺［12-13］、托瑞米芬［14］、黄体酮、雄激素等。其中三苯氧胺作为一线抗雌激素药物，可在下丘脑雌激素拮抗中发挥作用，他莫昔芬扮演2个角色：雌激素样作用和抗雌激素作用，均可作为治疗的作用。当血清三苯氧胺达到一定浓度，其将结合ER，ER被大量占用，从而阻断雌激素结合ER，有效地抑制对乳腺组织雌激素的生物效应，以避免周期性乳房疼痛和硬化结节出现。控制症状快速有效。谷建军等［13］报道了用三苯氧胺治疗420例患者，治愈率为84.1%，总有效率为91.0%，三苯氧胺治疗乳腺增生病有较好的近期疗效，但停药后复发率较高；由于其也对其他雌激素靶器官的不良影响。托瑞米芬是新一代的抗雌激素药物，与三苯氧胺具有相同的抗雌激素作用机制，但雌激素样作用仅相当于1/40的三苯氧胺。而雌二醇诱导子宫内膜增生，不良反应较少，但是治疗费用较高［14］。

3.2 中药 中医药治疗乳腺增生历史悠久，讲究辨证论治，辨证分型一般为肝郁滞、脾虚痰结证［15］；肝肾不足、冲任失调证；气滞血瘀证。针对不同的分型选择不同汤剂或中成药。对于治疗的疗效一般参考如下标准：（1）临床治愈。结节、乳房疼痛消失，停止治疗3个月无复发。（2）有效。最大的结节缩小1/2以上，乳房疼痛消失。（3）缓解。最大结节缩小量小于1/2，乳房疼痛减轻或结节缩小1/2，乳房疼痛不缓解。（4）无效。结节不消失，或乳房疼痛增加。

中医治疗分为中医内治和中医外治［16］。中医内治包括辨证施治和月经周期治疗，辨证施治一般从肝或肾入手，选择不同的药物，疏肝理气或调理冲任；月经周期治疗则类似西医的激素内分泌治疗原则，缓解乳房疼痛，但也增加孕酮和FSH水平［17］，根据月经前后的不同变化，选择月经前期方药治疗或增殖期方药治疗。中医外治是根据患者以局部症状为主，采用外用药物方式，例如贴剂或针灸直接局部治疗，优点是局部给药浓度高，吸收好，但是存在皮肤易受到影响等相关问题。

3.3 手术 手术方式分为常规手术或微创手术。手术的适应证：（1）乳腺结节的大小和数目与月经无关，短期内有所增加；（2）绝经后突然出现的乳腺增生；（3）患者长时间用药期间，出现癌症恐慌情绪；（4）伴乳腺纤维瘤，如结节或乳头有血性液体分泌；（5）非典型增生与乳腺癌相关的危险因素，如有乳腺癌家族史、绝经年龄过早等；（6）乳腺钼靶或超声图像可疑，重度以上的不典型增生等。

手术的优点是做病理检查［18-19］，消除癌前病变和迅速缓解症状；缺点是出现手术相关的并发症，需要住院治疗，相对成本较高，术后易复发。由于该病是弥漫性乳腺手术，不能解决根本问题。常规手术无法达到良好的美容效果，微创手术是指内窥镜手术，如彩色多普勒超声引导Mammotome微创旋切系统［20-22］对良性乳腺肿块患者的效果显著，其尤其擅长于位于较深或较多的肿块，尽管治疗费非常昂贵，但很多女性患者愿意选择这种治疗方式。

3.4 物理治疗 物理治疗方式和仪器有美迪克治疗仪、光治疗仪［23］、乳腺消炎磁贴、超短波与红外线。这些物理治疗的共同特点：短期内可缓解一定的症状，但总的治疗周期较长，缺乏长期随访和相关疗效的临床资料。低功率聚焦超声［24］偶见报道，对缓解患者的疼痛是非常有效的，但目前用于临床时间较短，其临床效果需要进一步的观察。

4 小 结

乳腺增生主要是由内分泌失调引起，药物治疗的目的是纠正激素分泌失调和恢复平衡体内各种激素，这类药物能迅速缓解疼痛和消除结节，有较好的近期疗效，但由于不良反应明显，不会从根本上调节内分泌功能［25］，甚至对内分泌失调有促进作用。中药有较好的临床疗效，但由于乳腺增生病程长，患者停药后容易复发，到目前为止该病尚无特效药。许多患者需要长期药物的治疗，影响其依从性，因此进一步研究和发展简单有效的新型药物制剂是必要的。手术可以缓解症状，并且可以做到快速病理检查，但其缺点是术后复发及影响审美。因此，需要寻找一种快速缓解乳腺增生症状、维持治疗效果的办法是非常必要的。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2016.16.022

A

1009-5519（2016）16-2508-03

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2016-03-01）