发育性髋关节脱位病因学研究进展

鄂 兵综述，王忠良审校（重庆医科大学附属儿童医院骨科，重庆400014）

发育性髋关节脱位病因学研究进展

鄂 兵综述，王忠良△审校
（重庆医科大学附属儿童医院骨科，重庆400014）

髋关节； 髋脱位； 关节不稳定性； 病因学研究； 遗传学； 综述

发育性髋关节脱位（DDH）或发育性髋关节发育不良是小儿骨科最常见的四肢畸形，过去曾称为先天性髋关节脱位，其分为髋臼发育不良、髋关节半脱位、髋关节脱位3种类型。DDH发生在患儿出生时或在发育过程中，病变长期存在导致关节软骨退行性改变，股骨头半脱位，甚至局灶性坏死、严重骨关节炎，严重危害儿童健康。该病已引起儿科医生的广泛重视，早期诊断、早期治疗对该病的预后至关重要。目前该病病因尚不明确，但大多认为该病是多种因素引起的，本文就近年来对DDH病因研究进展综述如下。

1 髋关节囊和韧带松弛

在临床工作中，人们发现DDH患儿伴不同程度的关节松弛，后来人们认为关节松弛是DDH的基本特征之一［1-2］。有研究指出，关节囊与韧带松弛是导致DDH的主要病因之一［3］。Soran等［4］在研究DDH患者的血清脯氨酸肽酶活性时发现，DDH患儿的血清脯氨酸肽酶活性明显高于对照组，且酶的活性与DDH严重程度呈正相关，而血清脯氨酸肽酶活性代表胶原代谢，因此胶原代谢可能与DDH发病和（或）疾病进展相关。胶原纤维是构成关节囊中细胞外基质的主要成分，并使结缔组织保持一定的强度和韧性，猜测关节松弛可能与胶原有一定相关性。Hukins［5］及Malfait等［6］指出细胞外基质中各型胶原蛋白含量和比例变化均会导致结缔组织抗拉伸作用下降，影响髋关节囊功能，最终导致关节松弛和DDH的发生。李洪秋等［7］在分析关节囊Ⅰ、Ⅲ型胶原特点时发现，关节囊Ⅰ、Ⅲ型胶原含量随着年龄的增加而增加，DDH组Ⅰ型胶原降低，而Ⅱ型胶原升高，Ⅰ/Ⅲ比例降低。不同种胶原会为结缔组织形成各种不同组织结构以使其能够适应各种生理及生物力学负荷：Ⅰ型胶原粗大，其抗张力作用强；Ⅲ型胶原细小，其抗张力作用也就弱，因此可以推测患儿Ⅰ型胶原降低，Ⅰ/Ⅲ比例降低，这可能是导致患儿关节囊松弛的主要原因［8］。随后在另外一项研究中发现，髋关节圆韧带中也得出相似结论，进一步证实胶原蛋白Ⅰ、Ⅰ/Ⅲ比例的变化是髋关节囊和韧带松弛的主要原因［9］。除了胶原蛋白含量及比例变化影响髋关节功能导致关节松弛外，细胞外基质中其他成分弹性蛋白、网状蛋白等也有一定影响，这些均有待于进一步深入研究和探讨［6］。

2 内分泌因素

2.1 雌激素 DDH患儿中男女比例为4∶1～6∶1，DDH发病率中性别差异较大，提示其发病可能与内分泌因素有关。有研究分析，尿中雌三醇、雌酮及17β-雌二醇水平，发现DDH组雌激素水平明显高于正常组［10］，张天久等［11］分析髋关节囊雌激素受体（ER）发现，DDH组ER阳性率明显高于正常组。Desteli等［12］进一步分析股骨头韧带及髋关节囊ER阳性率，发现DDH组明显高于对照组，且两组中股骨头韧带均高于髋关节囊，因此进一步证实，雌激素对DDH的发生有着重要影响。研究发现，高水平雌激素作用于髋关节囊韧带会引起关节松弛［13-14］，因此可以推测胎儿分娩时，母体分泌大量的雌激素，雌激素通过脐血循环进入胎儿体内，使胎儿髋关节及韧带处于松弛状态，此时遇到外力，胎儿就极易发生DDH。因此雌激素通过使髋关节松弛促进了DDH的发生。Akeson等［14］发现17β-雌二醇可降低关节周围组织可溶性胶原蛋白水平，胶原蛋白与雌激素呈负相关，推测雌激素降低胶原蛋白是引起髋关节松弛的主要原因。

Wilkinson［13］用家兔做实验，固定动物双后肢于髋过度屈曲位，同时注射雌酮及黄体酮，结果雌性家兔均患DDH，而雄性家兔双髋关节则只有扭曲变形，无脱位表现。雌雄家兔同样给予雌激素，雌兔发病而雄兔不发病，提示DDH除了与雌激素有关，还与ER对雌激素的敏感性有关，因此推断雌激素及ER均与DDH相关。

2.2 松弛素 松弛素是妊娠期间由黄体和胎盘合成和分泌的一种多肽激素，在分娩期与雌孕激素的共同作用下可引起骨盆韧带、耻骨联合的松弛和子宫颈的扩张，以利于胎儿通过。因此推测松弛素也可通过脐血循环使胎儿关节松弛而导致DDH发生。在有髋关节发育不良的犬血清中发现了持续高浓度的松弛素，以及在胎儿脐带血中，病例组松弛素浓度高于对照组［15］。但是在另一项研究中，这些松弛素浓度比较，差异无统计学意义（P＞0.05），随后的调查中也并未发现松弛素水平与新生儿髋关节不稳定性有着相关性［16］。

3 机械因素

在正常状态下，髋关节各种方向的力量保持平衡，使股骨头和髋臼保持良好的解剖关系，有利于髋臼和股骨头的正常发育。在胚胎时期及小儿发育时期，任何引起髋臼力学变化的因素，都有可能改变甚至破坏了髋关节的解剖关系，继而发生髋关节脱位。

3.1 胎位因素 有研究认为，胎儿在母体内的姿势对DDH的发生起重要作用，臀位分娩的婴儿发生髋关节脱位的概率是头位分娩的4倍［17］。陈汝虹等［18］对35000例新生儿病例进行回顾性分析，结果显示正常胎位产发病率为0.054%，臀位产发病率为4%，二者比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。

臀位胎儿，尤其是伸腿臀位，双髋关节处于过伸状态，髋关节受到牵拉，股骨头与髋臼处于非同心圆关系，因此容易发生髋关节脱位；另外，髋关节在整个发育过程中，髋臼和股骨上端的外形在不断变化中，至出生时髋臼逐步变浅，约为圆周的1/3，而股骨头也变成半球形，此时髋关节的稳定性最差［19］；且在分娩时，母体分泌大量的雌激素，使胎儿髋关节及韧带处于极松弛状态，这些都使得臀位产患儿容易发生髋关节脱位。

3.2 体位因素 出生后环境因素是重要的发病因素。有研究发现，不同的地区DDH发病率明显不同，中非、印度、中国广东地区的新生儿髋关节维持在屈曲、外展位，其发病率低，意大利、德国、中国山东省的西南地区，人们习惯将婴儿的髋部保持伸直内收位，其发病率明显增高［20］。Blatt［21］因发现美国北部现代土著人群DDH临床患病率高，而对DDH的流行病学、危险因素等进行研究，发现该人群DDH患病率高与襁褓因素有关。有研究发现髋关节伸直内收位的发病率明显高于自然屈髋外展位，且是其10倍［20］，因此保持髋关节伸直内收位的体位是DDH发病的危险因素。

4 遗传因素

流行病学研究显示，遗传因素在DDH的发生中起重要作用，12%～33%的DDH患儿有阳性家族史［22-23］。但该病遗传并非单基因遗传，是复杂的多基因遗传，不同的患病个体之间存在很大的遗传异质性，因此该遗传不符合孟德尔遗传规律。因该病是多个微效基因和主效基因功能的叠加与环境因素共同作用的结果，因此遗传基因研究相对复杂，相关病例对照研究已研究多种候选基因，本文将阐述主要的易感基因。

4.1 生长因子5基因（GDF5基因） 第一个被证实的易感基因是GDF5基因，GDF5蛋白又称软骨形态发生蛋白-1，是转化生长因子-β超级家族的成员之一，是软骨生长和分化的重要调节器。GDF5基因突变可导致多种类型的骨骼发育不良，如Hunter-Thompson畸形、A2型短指/趾畸形、C型短指/趾畸形、肢端中部发育不良、Grebe畸形，部分C型短指/趾畸形、肢端中部发育不良、Grebe畸形伴DDH［24］。Dai等［25］在研究汉族人群中GDF55′-非转录区域的功能性单核苷酸多态性（SNP）即rs143383是否与DDH相关中发现，GDF5基因的SNP 与DDH有明显相关性，因此首次提出GDF5基因突变是DDH的重要病因。随后Rouault等［26］在高加索人群中证明GDF5与DDH有明显相关性，进一步证实GDF5基因是DDH的重要基因。

4.2 TBX4基因 TBX4蛋白最初在小鼠中发现，是小鼠后肢生长的关键调节蛋白。TBX4基因在脊椎动物胚胎肢体间充质中广泛表达［27］。TBX4基因突变会引起小髌骨综合征，在小鼠中特异性删除TBX4基因会造成骨盆、腓骨发育不良，严重股骨发育不良和轻微前肢融合或前肢缺如，并且小鼠表现出后肢与骨盆之间的关节发育不良及脱位［24，28］。考虑到TBX4在后肢生长及形态中的重要作用，Wang等［29］在研究TBX4的SNPs（rs3744438、rs3744448）与中国DDH人群是否具有相关性中发现，TBX4基因的SNP（rs3744448）与DDH具有明确关联性，因此最终得出TBX4基因是DDH的重要突变基因。

4.3 ASPN基因 ASPN蛋白是一种细胞外基质蛋白，属于小富含亮氨酸重复蛋白家族，ASPN基因在软骨中呈现高表达。Shi等［30］研究发现，ASPN基因的天门冬氨酸重复多态性与DDH患者具有明显相关性，因此推断ASPN基因突变是DDH的重要病因。

4.4 妊娠相关血浆蛋白-A2基因（PAPPA2基因） PAPPA2是近年新发现的易感基因，通过连锁分析及与DDH的关联研究被发现［31］。PAPPA2基因编码一种可以切割胰岛素样生长因子结合蛋白5的酶，而众所周知胰岛素样生长因子参与骨骼成分的生长发育［24］。

4.5 其他候选基因 Kapoor等［32］研究了维生素D受体基因（VDR）和ER 2个候选基因与DDH发病之间的关系，最终发现二者与DDH并无相关性，仅发现VDR基因与DDH严重性可能有相关性。其他的候选基因如HOXB9、COL1A1、COL2A1和DVWA等最终也排除了与DDH的相关性［33-35］。

除了已知被证实的易感基因，可能还有更多的基因有待于进一步研究，在DDH病因还不十分明确的情况下，这些与髋关节相关的骨骼发育不良和软骨发育、关节代谢的基因都可以作为候选基因进行研究。

5 小 结

DDH是一种复杂的多因素疾病，其中包括髋关节囊和韧带松弛、机械因素、雌激素及遗传因素，而遗传因素是多种基因及环境因素共同影响而成。目前通过对其病因的一定了解，可以通过减少臀位产及分娩时外力牵拉，改变出生后体位，使患儿体位维持自然屈髋外展位，控制环境因素，进而可以减少和预防该病的发生。目前DDH的病因并不十分明确，在今后需要对DDH进一步研究，发现DDH的危险因素，控制这些危险因素从而有效预防和减少DDH的发病。

［1］Salter RB.Etiology，pathogenesis and possible prevention of congenital dislocation of the hip［J］.Can Med Assoc J，1968，98（20）：933-945.

［2］McKibbin B.Anatomical factors in the stability of the hip joint in the newbon［J］.J Bone Joint Surg Br，1970，52（1）：148-159.

［3］ 吉士俊，周永德.先天性髋脱位临床与研究［M］.沈阳：沈阳出版社，1994：17.

［4］Soran N，Altindag O，Aksoy N，et al.The association of serum prolidase activity with developmental dysplasia of the hip［J］.Rheumatol Int，2013，33（8）：1939-1942.

［5］Hukins DL.胶原对生物组织的增强作用［J］.力学进展，1998，28（3）：414-419.

［6］ Malfait F，Hakim AJ，De Paepe A，et al.The genetic basis of the joint hypermobility syndromes［J］.Rheumatology（Oxford），2006，45（5）：502-507.

［7］ 李洪秋，王恩波，阿良，等.发育性髋关节脱位关节囊（胶原）组织偏光显微镜观察及临床病理意义［J］.中华小儿外科杂志，2009，3（8）：529-532.

［8］王恩波，赵群.发育性髋脱位髋关节囊中Ⅰ、Ⅲ型胶原的免疫组化研究［J］.中华小儿外科杂志，2007，28（5）：250-253.

［9］李洪秋，阿良，王恩波，等.偏光显微镜观察发育性髋关节脱位圆韧带组织的病理变化［J］.中国组织工程研究与临床康复，2009，13（41）：8057-8060.

［10］张怀波，胡月光，俞松.雌激素受体在发育性髋关节脱位患儿髋臼软骨中的表达［J］.中华小儿外科杂志，2009，30（12）：890-892.

［11］张天久，胡月光.雌激素受体在发育性髋关节脱位髋关节囊中的表达［J］.实用儿科临床杂志，2012，27（5）：386-387.

［12］Desteli EE，Piskin A，Gulman AB，et al.Estrogen receptors in hip joint capsule and ligamentum capitis femoris of babies with developmental dysplasia of the hip［J］.Acta Orthop Traumatol Turc，2013，47（3）：158-161.

［13］Wilkinson JA.Prime factors in the etiology of congenital dislocation of the hip［J］.J Bone Joint Surg Br，1963，45（2）：268-283.

［14］Akeson WH，Woo SL，Amiel D，et al.Value of 17beta-oestradiol in prevention of contracture formation［J］.Ann Rheum Dis，1975，35（5）：429-436.

［15］Amanda M，Rhodes L，Clarke N.A review of environmental factors implicated in human developmental dysplasia of the hip［J］.J Child Orthop，2014，8（5）：375-379.

［16］Vogel I，Andersson J，Uldjberg N.Serum relaxin in the newborn is not a marker of neonatal hip instability［J］.J Pediatr Orthop，1998，18（4）：535-537.

［17］刘卫东.先天性髋关节脱位［J］.中国矫形外科杂志，2004，12（增3）：1731-1733.

［18］陈汝虹，芦胜群，苏圆圆.臀位致先天性髋关节脱位的病因分析及预防［J］.中国冶金工业医学杂志，2001，18（3）：139-140.

［19］孙德立，肖毅.发育性髋关节脱位诊断与治疗［M］.济南：济南出版社，2002：9.

［20］宋亚梅.发育性髋关节脱位的研究［J］.中国伤残医学，2010，18（6）：186-187.

［21］Blatt Sh.To swaddle，or not to swaddle？Paleoepidemiology of developmental dysplasia of the hip and the swaddling dilemma among the indigenous populations of North America［J］.Am J Huma Biol，2015，27（1）：116-128.

［22］Ceylaner G，Ceylaner S，Ustunkan F，et al.Autosomal dominant inheritance of congenital dislocation of the hip in 16 members of a family［J］.Acta Orthop Traumatol Turc，2008，42（4）：289-291.

［23］Sionek A，Czubak J，Kornacka M，et al.Evaluation of risk factors in developmental dysplasia of the hip in children from multiple pregnancies：results of hip ultrasonography using Grafs method［J］.Ortop Traumatol Rehabil，2008，10（2）：115-130.

［24］Shi DQ，Dai J，Ikegawa S，et al.Genetic study on developmental dysplasia of the hip［J］.Eur J Clin Invest，2012，42（10）：1121-1125.

［25］Dai J，Shi D，Zhu P，et al.Association of a single nucleotide polymorphism in growth differentiate factor 5 with congenital dysplasia of the hip：a casecontrol study［J］.Arthritis Res Ther，2008，10（5）：R126.

［26］Rouault K，Scotet V，Autret S，et al.Evidence of association between GDF5 polymorphisms and congenital dislocation of the hip in a Caucasian population［J］.Osteoarthritis Cartilage，2010，18（9）：1144-1149.

［27］Naiche LA，Papaioannou VE.Loss of Tbx4 blocks hindlimb development and affects vascularization and fusion of the allantois［J］.Development，2003，130（12）：2681-2693.

［28］Naiche LA，Papaioannou VE.Tbx4 is not required for hindlimb identity or post-bud hindlimb outgrowth［J］.Development，2007，134（1）：93-103.

［29］Wang K，Shi D，Zhu P，et al.Association of a single nucleotide polymorphism in Tbx4 with developmental dysplasia of the hip：a case-control study［J］.Osteoarthritis Cartilage，2010，18（2）：1592-1595.

［30］Shi D，Dai J，Zhu P，et al.Association of the D repeat polymorphism in the ASPN gene with developmental dysplasia of the hip：a case-control study in Han Chinese［J］.Arthritis Res Ther，2011，13（1）：R27.

［31］Jia J，Li L，Zhao Q，et al.Association of a single nucleotide polymorphism in pregnancy-associated plasma proteinA2 with developmental dysplasia of the hip：a case-control study［J］.Osteoarthritis Cartilage，2012，20（1）：60-63.

［32］Kapoor B，Dunlop C，Wynn-Jones C，et al.Vitamin D and oestrogen receptor polymorphisms in developmental dysplasia of the hip and primary protrusio acetabulia preliminary study［J］.J Negat Results Biomed，2007，6：7.

［33］Rouault K，Scotet V，Autret S，et al.Do HOXB9 and COL1A1 genes play a role in congenital dislocation of the hip？Study in a Caucasian population［J］.Osteoarthritis Cartilage，2009，17（8）：1099-1105.

［34］Rubini M，Cavallaro A，Calzolari E，et al.Exclusion of COL2A1 and VDR as developmental dysplasia of the hip genes［J］.Clin Orthop Relat Res，2008，466（4）：878-883.

［35］Zhu L，Shi D，Dai J，et al.Lack of evidence for association between DVWA gene polymorphisms and developmental dysplasia of the hip in Chinese Han population［J］.Rheumatol Int，2011，131（7）：883-887.

10.3969/j.issn.1009-5519.2016.16.029

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