糖尿病膀胱功能障碍诊治进展

姚　烽综述，万　滨审校（重庆市巴南区人民医院401320）

糖尿病膀胱功能障碍诊治进展

姚烽综述，万滨△审校（重庆市巴南区人民医院401320）

膀胱/病理生理学；糖尿病并发症；膀胱，神经原性/诊断； 膀胱，神经原性/治疗； 尿动力学； 综述

糖尿病是严重威胁人类健康的常见疾病。糖尿病膀胱功能障碍（diabetic bladder dysfunction，DBD）是糖尿病引起的泌尿系统并发症，多发生于病程长、血糖控制差的患者，约40%～85%的糖尿病患者可并发DBD［1］。DBD主要以膀胱平滑肌麻痹和排尿功能障碍为特征，表现为尿感减退、膀胱容量增加、泌尿肌过度活跃、尿失禁、尿流率减低和残余尿增多等。因其发病隐匿、早期症状不明显，常被忽略，当出现不同程度的尿频、尿失禁、排尿不尽时，往往并发尿潴留及泌尿系感染，甚至肾功能损害，病情严重者需膀胱造瘘，严重影响患者的生活质量。目前对该病的治疗较局限，故早期发现并积极治疗显得尤为重要。本文就DBD的诊治进展作一综述。

1　DBD的尿动力学表现

膀胱功能障碍最普遍的尿动力学表现是感觉功能受损、尿潴留和泌尿肌收缩能力降低，但与传统认识不一样的观点在最近的研究中不断地被提出。Ueda等［2］对无症状糖尿病患者研究发现，患者在起初无明显膀胱充盈时膀胱容量就已经增加了，而随着膀胱收缩力的减弱，残余尿也相应增加，同时发现有25%的患者出现泌尿肌过度活动表现。另一项由182例糖尿病患者参与的研究提示，55%的患者出现泌尿肌过度活动，而仅有23%出现泌尿肌收缩力受损，10%的患者有膀胱去神经表现［3］。临床实践中发现，糖尿病增加了30%～70%出现完全性尿失禁的风险［4］，而女性急迫性尿失禁发生率增加了50%［5］。因此，DBD症状主要是膀胱储尿和排空的问题。

2　糖尿病神经源性膀胱的病理生理改变

传统观点认为，自主神经病变是导致DBD唯一的病理生理改变，即自主神经改变可以导致膀胱感觉的减退，从而导致患者对膀胱充盈无意识、无尿意，出现残余尿增多，进而表现出充溢性尿失禁。但是不能充分解释DBD表现出的多种临床症状。目前许多研究者一致认为，DBD是由膀胱泌尿肌、自主神经、膀胱上皮等多因素导致［6］。

2.1神经病变膀胱正常功能的调控为自主神经与躯体传入与传出神经之间精细而复杂的相互作用过程。有研究提示，糖尿病导致周围神经病变与膀胱功能障碍有密切关系［7］。Steers等［8］和Aizawa等［9］研究发现，糖尿病可以导致小鼠膀胱的传入神经和膀胱感觉异常，主要表现为膀胱传入神经传导速度减慢，膀胱容量增大，对乙酰胆碱引起的膀胱收缩性减弱。进一步研究发现，通过药物破坏膀胱传入神经可以引起和糖尿病老鼠大量相似的症状［10］。通过荧光免疫技术标记膀胱神经微丝蛋白比较后发现，糖尿病可以显著减少膀胱平滑肌、黏膜和黏膜下组织的神经密度，同时还发现神经营养因子可以促进和支持外周神经的存活［11］。而糖尿病老鼠在发病12周后被发现，包含有膀胱传入神经的L6到S1背根神经节细胞中的神经营养因子显著减少［12］。以上研究均提示，糖尿病导致神经营养因子的缺少可以引起周围神经的退行性改变并导致一些DBD症状的出现。

2.2膀胱尿路上皮改变膀胱尿路上皮对调节整个膀胱壁的渗透、运输和吞噬作用很重要。研究发现，尿路上皮不仅对尿素和离子起到隔离作用，同时还是一个控制膀胱功能的感受器［13］。在糖尿病小鼠模型中，发现尿路上皮质量会增加，同时尿路上皮相关受体表达和神经传递介质的释放也在发生改变，导致尿路上皮对泌尿肌细胞和神经末梢的双向沟通出现异常，造成DBD症状的出现［14］。最近，通过电子显微镜研究发现，糖尿病老鼠的尿路上皮会随着时间的变化发生脱落和再生，期间将出现膀胱黏膜屏障保护的缺失；在整个发病过程中多元醇通路醛糖还原酶、神经生长因子、音猥因子等mRNA表达上调；最后机械感受，尿路旁分泌、自分泌信号通路均会出现显著上调［15］。这些研究均表明，糖尿病可引起屏障功能的缺失，尿路上皮机械感受、细胞信号通路的改变，从而导致膀胱不稳定、活动过度，同时还有可能通过改变传入神经末梢的活动性来影响膀胱的感觉功能。

2.3肌原性的改变有研究结果显示，糖尿病大鼠泌尿肌在1～2周已显著增生，同时，泌尿肌的功能也发生了改变［16］。膀胱泌尿肌收缩力会出现减弱、不变、增强等不同改变，但目前有研究结果显示，泌尿肌收缩力的改变表现为时间依赖性［17］。虽然在兔糖尿病模型的泌尿肌研究中发现泌尿肌对氯化钾和卡巴胆碱的反应在整个过程中均减弱［17］，但糖尿病老鼠的泌尿肌对卡巴胆碱、氯化钾、腺苷三磷酸（ATP）和电刺激的收缩高峰在6～9周，而12～20周后逐渐恢复到与对照组相当的水平［18］；2周和8周发现毒蕈碱样受体密度升高［19］；8～10周发现β1受体介导的松弛反应［20］。而另一项研究发现，即使加用了α受体拮抗剂，糖尿病模型平滑肌在8～10周行电刺激后表现出的收缩力仍较对照组减弱［21］。泌尿肌收缩力改变还与神经递质释放、钙离子通道活性和对钙敏感性的改变有关［22］，有研究发现，如Na+/K+-ATP通道和Ca2+-ATP通道离子泵在糖尿病大鼠中均受到了损害［23］，从而影响了平滑肌收缩力的改变。

2.4尿道功能改变储尿和排尿需要膀胱和尿道括约肌协调配合。在储尿期膀胱需要静止，括约肌活动，在排尿时膀胱是活动的而括约肌需要静止。而糖尿病患者尿道功能最明显的改变是出口阻力升高，泌尿肌-括约肌协同困难在近30%的糖尿病大鼠中有表现。糖尿病可以引起尿道外括约肌功能失调，损伤的括约肌不容易松弛，同时对一氧化氮的反应性降低，而增加了对α肾上腺素能神经激动剂的敏感性。这些改变均可以增加出口阻力，导致膀胱重塑和对大量膀胱残余尿的适应，进一步加重DBD患者膀胱收缩力的损害［24］。

3　糖尿病神经源性膀胱的治疗

目前，公开、有效的治疗DBD的方法较少。在DBD的治疗中，首先要控制好血糖，但控制好血糖也不能避免DBD的发生。有研究结果提示，约67%的女性糖尿病患者出现DBD［25］。对DBD治疗的主要目的是尽量减少一些症状。如果主要症状是尿潴留，治疗上需要使用胆碱能类药物增强膀胱排尿，定时排尿训练，按压下腹部辅助尿液排空，必要时也可行导尿排空膀胱。如果主要症状是溢尿，目前主要治疗方法是使用抗胆碱能药物、定时排尿、凯格尔运动训练盆底肌肉、行盆底悬吊或膀胱颈悬吊术等治疗［26］。

目前很多学者提出一些新的DBD治疗方案，但只有少部分在动物模型中得到证实。例如，抗氧化剂可以减少膀胱中氧化应激水平，提高膀胱功能［27］；植入体外培养的自体健康平滑肌细胞可以提升膀胱的收缩力，减少尿潴留［28］；干细胞可以减少炎症、阻止纤维化、促进血管生成、招募内源性祖细胞、分化代替损伤的细胞，被提出可以治疗DBD［29］。细胞疗法治疗DBD表现出积极的效果，但也有研究者提出旁分泌途径在治疗过程中也起着主要作用，具体还需进一步研究。

对于糖尿病神经源性膀胱的总体治疗首先是治疗原发性疾病，在原发性疾病未稳定以前应以保守治疗为主，后遵循逐渐从无创、微创、再到有创的原则。部分患者病情具有临床进展性，因此，对糖尿病神经源性膀胱患者治疗后应定期随访，随访应伴终生，病情进展时应及时调整治疗方案。

综上所述，DBD包括时间依赖性和多种表现，其病理改变包括肌肉、神经和尿路上皮的改变，多尿和高血糖是导致DBD发病的2个独立危险因素。目前对DBD的治疗比较局限，应开展更多的关于DBD的临床研究，深入探讨DBD的分子机制，以提供多个潜在的治疗措施。临床治疗中应以保护患者肾功能，重建控尿机制，使患者的精神、体格和认知能力达到一致为治疗原则，以最大限度地发挥下尿路残存功能、保护上尿路功能，从而延长患者寿命、提高其生存质量。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2016.01.025

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1009-5519（2016）01-0075-03

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（2015-08-14）