胰岛素神经炎的诊疗进展*

杨　利综述，李　蓉审校（重庆医科大学附属第一医院内分泌科400016）

胰岛素神经炎的诊疗进展*

杨利综述，李蓉△审校（重庆医科大学附属第一医院内分泌科400016）

神经炎；慢性病；糖尿病神经病变；糖尿病并发症；胰岛素；综述

糖尿病慢性神经病变是糖尿病常见并发症，而胰岛素神经炎（insulin neuritis）是一种糖尿病急性神经病变，常被忽视，其患病率及危险因素并不十分清楚。胰岛素神经炎是长期血糖控制较差，血糖快速下降后并发的一种急性神经病变，随着血糖控制，神经病变症状逐渐改善或消失。胰岛素神经炎发病机制复杂，临床表现多样，但该疾病具有自限性，以急性期对症治疗为主要治疗策略。本文就近年来胰岛素神经炎的诊疗进展作一综述。

1　临床特点及诊断

1.1临床特点胰岛素神经炎指血糖快速改善后并发的一种急性神经病变，而并不是一种炎性疾病。Tesfaye等［1］认为，“快速降糖所致的急性神经病变”（acute painful diabetic neuropathy of rapid glycaemic control，APDNRGC）更适合表达该疾病特点。其在1型和2型糖尿病中均可发生，发病年龄不限，发病前血糖控制较差，降糖方案不定，包括口服降糖药、胰岛素，甚至严格控制饮食也可发生［2］。急性神经病变症状通常发生在血糖快速下降后数小时至数周，一般发生在4～8周［3］，但其症状缓解时间不定。

胰岛素神经炎包括急性感觉神经和自主神经病变，前者多见，呈感觉神经长度依赖的弥漫性对称性烧灼样疼痛、刺痛、感觉迟钝、不同程度感觉丧失；且60%患者合并触摸痛、痛觉过敏，1型糖尿病中更常见［2，4］。急性感觉神经病变疼痛剧烈，夜间加重，可导致持续睡眠障碍和行动等其他生活能力下降；双下肢为主要病变及首发症状出现部位，但全身各处都可受累［5］。急性感觉神经病变与糖尿病慢性远端对称性多发性神经病变（dis tal symmetric polyneuropathy，DSPN）均为长度依赖性感觉障碍，但前者疼痛更剧烈，分布范围更广，合并痛觉过敏、触摸痛风险更高［6］，止痛措施更多，但对各种止痛药（包括阿片类药物）效果较差，而DSPN通常不需要阿片类药物治疗［2］；最根本区别是胰岛素神经炎具有自限性，随着血糖控制，临床症状可完全消失。

部分患者可合并急性自主神经功能障碍，表现为体位性低血压、晕厥、心律失常、饱胀感、腹泻、便秘、汗腺分泌异常、男性勃起功能障碍等，轻、中度交感神经和副交感神经功能紊乱。与2型糖尿病相比，1型糖尿病自主神经病变发病率更高、临床症状更突出，特别是胃肠道症状，症状缓解更明显，但前者尿频、夜尿、无汗更常见［2］。该自主神经病变与DSPN合并的自主神经病变相比，前者发病率更高、临床症状呈突发性且更严重、自主神经功能损伤测试更明显［7-8］。胰岛素神经炎可继发糖尿病视网膜病变，随着血糖控制，前者逐渐好转，但糖尿病视网膜病变却继续恶化［7-8］，细胞因子和营养因子（如促有丝分裂细胞因子、血管内皮生长因子、胰岛素生长因子、肿瘤坏死因子-α、白介素-6、白介素-8等）上调可能参与其早期恶化［9］。

胰岛素神经炎危险因素并不确定，可能与糖化血红蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c）下降幅度及速度相关，3个月内HbA1c下降2%～3%，发病风险为20%，下降幅度大于4%，发病风险增加至80%［10］，合并糖尿病视网膜病变风险也增加，临床症状也更明显；当HbA1c下降程度相同，1型较2型糖尿病病情更重［10］，但至今还没有临床试验证明，在HbA1c基线值不同时，HbA1c下降相同幅度，胰岛素神经炎发病风险是否存在区别。

1.2诊断胰岛素神经炎的诊断主要依靠发病前有血糖控制较差及血糖快速下降的病史，短期内出现急性感觉神经和（或）自主神经损伤症状，体征可能不明显，需适当的实验室检查协助诊断。11-点李克特量表（Likert scale）评分法（0代表无疼痛，10代表最痛）［2，11］评估急性感觉神经损伤的疼痛程度。持续机械刺激、冷触诱发痛阳性则可诊断触摸痛［10］；而痛觉过敏诊断方式为针刺疼痛部位和非疼痛部位，前者对针刺更敏感［10］。神经传导速度提示感觉神经纤维动作电位振幅降低，运动神经传导速度减慢。由于胰岛素神经炎主要累及小神经纤维［2，5］，故定量感觉测试通过测试振动觉和温度觉阈值的改变对感觉障碍程度进行定量评价，反映小纤维功能［12］。对有典型临床症状而神经传导速度正常患者，可用耐受性好且精确度高的诊断小神经纤维损伤的表皮内神经纤维密度检查协助诊断［13］，可发现神经纤维广泛损伤、表皮神经纤维密度降低、神经纤维肿胀，且神经纤维肿胀与表皮神经纤维密度下降相关［2，13-14］；虽然表皮神经纤维密度明显降低，但1年后重新检测表皮神经纤维密度及形态均可恢复［2］。

怀疑合并自主神经病变者采用自主神经病变问卷调查［15］，可提高诊断敏感性，由于该症状不确定，故不能仅依靠症状确诊，因此，自主神经功能病变测试是必需的。常用的自主神经检查方法有深呼吸时每分钟心率差、乏氏动作反应指数、立卧位时每分钟心率差、直立性低血压试验、胃排空功能测试、结肠镜检查、尿流动力学检测、皮肤交感反应等。测试需多个系统参与，交感神经和副交感神经共同检测，测试要重复进行，而且测试前1天停用影响自主神经功能的药物，并需排除其他可能导致自主神经功能障碍的疾病。

2　发病机制

胰岛素神经炎发生机制并未完全阐明，可能有以下几种机制。

2.1神经细胞能量代谢紊乱神经细胞能量代谢主要依靠Na+-K+泵活性，其受血糖及代谢水平影响；快速降糖可使长期处于高糖状态的神经细胞的代谢正常化，需更多氧气和葡萄糖，故出现细胞内山梨醇、果糖增加，Na+-K+泵活性障碍，导致神经细胞渗透压升高、细胞水肿、神经纤维变性坏死、神经纤维传导阻滞等急性神经血管功能障碍，最终引起神经病变症状［3，16］。

2.2低血糖毒性反复低血糖可导致神经微血管损伤［17］，长期低血糖可导致轴突增生。快速降糖使神经微血管处于相对低血糖状态，导致神经纤维凋亡、缺失、变性、再生修复、轴突增生、神经纤维自发性去极化，即使血糖在正常范围内也可能触发神经血管改变致急性神经病变症状，故疼痛、麻木、感觉迟钝可能与神经纤维自发性去极化、神经轴突再生产生异位冲动有关。因此，损伤神经纤维的再生修复产生的疼痛可能预示着胰岛素神经炎逐渐好转［16，18-19］；但部分学者并不认为胰岛素神经炎与低血糖相关［5］，仍有待进一步研究。

2.3动静脉分流的产生Tesfaye等［1］认为，快速降糖导致神经外膜动静脉分流、新生微血管产生，故出现神经内膜缺血、缺氧。

2.4炎症因子的改变在低血糖模型和胰岛素神经炎中发现，血清促炎性细胞因子如白介素（IL）-1β、IL-6和肿瘤坏死因子-α升高［20-23］；小胶质细胞可存在于糖尿病视网膜病变、神经病变的前期模型中，小胶质细胞活化常伴细胞炎症因子、趋化因子升高，以利于神经性疼痛症状的发展和维持。因此，小胶质细胞活化、炎症因子上升可能为胰岛素神经炎合并视网膜病变提供一个病理生理机制［24-26］。

2.5免疫因素虽然已有研究发现，胰岛素自身抗体滴度与发病年龄呈反比，年龄超过12岁较少见［27］，但在患者年龄大于12岁的1型糖尿病胰岛素神经炎中仍可见胰岛素抗体［16］，故认为免疫因素参与了胰岛素神经炎的发病。

2.6其他胰岛素神经炎的发病机制还可能与发病前体质量明显下降、饮食减少、胃肠道手术、维生素缺乏、营养不良等有关。

3　治　疗

胰岛素神经炎的发病机制并不完全清楚，故病因治疗较困难；由于胰岛素神经炎是一种自限性疾病，主要治疗策略为对症治疗。

3.1止痛治疗因疼痛为其主要症状，且程度剧烈，严重降低患者的生活质量，故缓解疼痛应放在首位。止痛药有时是必要的，症状严重时甚至需多种药物联合治疗，但治疗效果通常较差，部分患者治疗后11-点李克特量表评分仍可达10分［2］；且常受到药物不良反应限制。但Guldiken等［28］报道1例胰岛素神经炎患者在使用盐酸文拉法辛（75 mg/d）治疗3 d后，疼痛完全缓解；另一1型糖尿病胰岛素神经炎患者使用加巴喷丁（1 600 mg/d）维持治疗4个月后症状缓解［16］。同时，度洛西汀、阿米替林、普瑞巴林、卡马西平、盐酸丙咪嗪、阿片类药物均有用于治疗急性感觉神经病变的报道，但治疗效果各不相同［1，2，5］。止痛时应根据患者综合情况选择药物，减少药物不良反应，同时应明白止痛药只是用于临时缓解急性期症状，并非病因治疗。

3.2血糖管理胰岛素神经炎的血糖管理还不十分清楚。虽然重新建立高血糖代谢环境曾被提出用于治疗糖尿病眼病恶化［29］，但至今并没有足够证据说明维持高血糖状态可以作为胰岛素神经炎的治疗策略。临床观察发现，随着继续降糖治疗，胰岛素神经炎症状可缓解甚至消失。因此，控制降糖速度对疾病的治疗有意义。

3.3心理治疗部分患者可能因长时间严重疼痛、睡眠障碍导致生活质量下降，甚至出现焦虑、抑郁状态，故增强患者治疗信心非常重要，必要时应抗焦虑治疗。

4　小　结

胰岛素神经炎是一种快速降糖后的急性神经病变，具有自限性。在继续降糖的同时，缓解疼痛应放在首位，并根据自主神经功能障碍对症治疗，必要时辅以心理指导。由于疾病发生与降糖速度呈正比，故适当控制降糖速度对疾病预防及治疗均非常重要。临床上对于降糖前HbA1c较高、体质量明显下降、有厌食症病史的糖尿病患者，应控制降糖速度，警惕胰岛素神经炎的发生。

［1］Tesfaye S，Malik R，Harris N，et al.Arterio-venous shunting and proliferating new vessels in acute painful neuropathy of rapid glycaemic control （insulin neuritis）［J］.Diabetologia，1996，39（3）：329-335.

［2］Gibbons CH，Freeman R.Treatment-induced diabetic neuropathy：a reversible painful autonomic neuropathy［J］.Ann Neurol，2010，67（4）：534-541.

［3］Song KB，Cho SJ，Minn YK，et al.A case of insulin neuritis that developed in a patient under regular insulin treatment on increasing the insulin dose. Insulin neuritis：is it a misnomer？［J］.J Neurol，2009，256（2）：274-275.

［4］Otto M，Bak S，Bach FW，et al.Pain phenomena and possible mechanisms in patients with painful polyneuropathy［J］.Pain，2003，101（1/2）：187-192.

［5］Dabby R，Sadeh M，Lampl Y，et al.Acute painful neuropathy induced byrapid correction of serum glucose levels in diabetic patients［J］.Biomed Pharmacother，2009，63（10）：707-709.

［6］Freeman R，Baron R，Bouhassira D，et al.Sensory profiles of patients with neuropathic pain based on the neuropathic pain symptoms and signs［J］. Pain，2014，155（2）：367-376.

［7］Low PA，Benrud-Larson LM，Sletten DM，et al.Autonomic symptoms and diabetic neuropathy：a population-based study［J］.Diabetes Care，2004，27（12）：2942-2947.

［8］Tesfaye S，Boulton AJ，Dyck PJ，et al.Diabetic neuropathies：update on definitions，diagnostic criteria，estimation of severity，and treatments［J］. Diabetes Care，2010，33（10）：2285-2293.

［9］Klein BE，Knudtson MD，Tsai MY，et al.The relation of markers of inflammation and endothelial dysfunction to the prevalence and progression of diabetic retinopathy：wisconsin epidemiologic study of diabetic retinopathy［J］.Arch Ophthalmol，2009，127（9）：1175-1182.

［10］Gibbons CH，Freeman R.Treatment-induced neuropathy of diabetes：an acute，iatrogenic complication of diabetes［J］.Brain，2015，138（Pt 1）：43-52.

［11］Gibbons CH，Bonyhay I，Benson A，et al.Structural and functional small fiber abnormalities in the neuropathic postural tachycardia syndrome［J］. PLoS One，2013，8（12）：e84716.

［12］Rolke R，Baron R，Maier C，et al.Quantitative sensory testing in the German Research Network on Neuropathic Pain（DFNS）：standardized protocol and reference values［J］.Pain，2006，123（3）：231-243.

［13］Lauria G，Morbin M，Lombardi R，et al.Axonal swellings predict the degeneration of epidermal nerve fibers in painful neuropathies［J］.Neurology，2003，61（5）：631-636.

［14］Gibbons CH，Griffin JW，Polydefkis M，et al.The utility of skin biopsy for prediction of progression in suspected small fiber neuropathy［J］.Neurology，2006，66（2）：256-258.

［15］Zilliox L，Peltier AC，Wren PA，et al.Assessing autonomic dysfunction in early diabetic neuropathy：The Survey of Autonomic Symptoms［J］.Neurology，2011，76（12）：1099-1105.

［16］Wilson JL，Sokol DK，Smith LH，et al.Acute painful neuropathy（insulin neuritis）in a boy following rapid glycemic control for type 1 diabetes mellitus［J］.J Child Neurol，2003，18（5）：365-367.

［17］Ohshima J，Nukada H.Hypoglycaemic neuropathy：microvascular changes due to recurrent hypoglycaemic episodes in rat sciatic nerve［J］.Brain Res，2002，947（1）：84-89.

［18］Honma H，Podratz JL，Windebank AJ.Acute glucose deprivation leads to apoptosis in a cell model of acute diabetic neuropathy［J］.J Perpher Nerv Syst，2003，8（2）：65-74.

［19］Malik RA，Tesfaye S，Newrick PG，et al.Sural nerve pathology in diabetic patients with minimal but progressive neuropathy［J］.Diabetologia，2005，48（3）：578-585.

［20］Dotson S，Freeman R，Failing HJ，et al.Hypoglycemia increases serum interleukin-6 levels in healthy men and women［J］.Diabetes Care，2008，31（6）：1222-1223.

［21］Razavi Nematollahi L，Kitabchi AE，Stentz FB，et al.Proinflammatory cytokines in response to insulin-induced hypoglycemic stress in healthy subjects［J］.Metabolism，2009，58（4）：443-448.

［22］Sommer C，Kress M.Recent findings on how proinflammatory cytokines cause pain：peripheral mechanisms in inflammatory and neuropathic hyperalgesia［J］.Neurosci Lett，2004，361（1/2/3）：184-187.

［23］Uceyler N，Sommer C.Cytokine regulation in animal models of neuropathic pain and in human diseases［J］.Neurosci Lett，2008，437（3）：194-198.

［24］Abbadie C，Bhangoo S，De Koninck Y，et al.Chemokines and pain mechanisms［J］.Brain Res Rev，2009，60（1）：125-134.

［25］Nishikiori N，Osanai M，Chiba H，et al.Glial cell-derived cytokines attenuate the breakdown of vascular integrity in diabetic retinopathy［J］.Diabetes，2007，56（5）：1333-1340.

［26］Zeng HY，Green WR，Tso MO.Microglial activation in human diabetic retinopathy［J］.Arch Opthalmol，2008，126（2）：227-232.

［27］Vardi P，Ziegler AG，Mathews JH，et al.Concentration of insulin autoantibodies at onset of type I diabetes.Inverse log-linear correlation with age［J］. Diabetes Care，1988，11（9）：736-739.

［28］Guldiken S，Guldiken B，Arikan E，et al.Complete relief of pain in acute painful diabetic neuropathy of rapid glycaemic control（insulin neuritis）with venlafaxine HCL［J］.Diabetes Nutr Metab，2004，17（4）：247-249.

［29］Chantelau E，Meyer-Schwickerath R.Reversion of`early worsening′of diabetic retinopathy by deliberate restoration of poor metaboliccontrol［J］. Ophthalmologica，2003，217（5）：373-377.

10.3969/j.issn.1009-5519.2016.01.022

A

1009-5519（2016）01-0066-03

国家临床重点专科建设项目资助（NA2011）。

△，E-mail：rongli232006@163.com。

（2015-09-29）