纳米制剂在中枢神经系统疾病治疗中的研究进展*

乔　越综述，于　莲，应晓英审校（.佳木斯大学药学院/黑龙江省生物药制剂重点实验室，黑龙江佳木斯54007；2.浙江大学药学院，浙江杭州30058）

纳米制剂在中枢神经系统疾病治疗中的研究进展*

乔越1，2综述，于莲1，应晓英2△审校（1.佳木斯大学药学院/黑龙江省生物药制剂重点实验室，黑龙江佳木斯154007；2.浙江大学药学院，浙江杭州310058）

中枢神经系统药物；纳米技术；中枢神经系统疾病；综述

近年来，随着全球老龄化趋势的加快，中枢神经系统疾病的发病率逐年升高，其中脑血管疾病、脑肿瘤、癫痫、阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）、帕金森病（Parkinsondisease，PD）等常见神经系统疾病及一些较为罕见的疾病，如雷特综合征、Rasmussen脑炎等，已成为日益严重的医疗负担和社会问题。

随着纳米技术的快速发展，纳米制剂因具有保护药物不被破坏、延长药物的半衰期、控制药物的释放、降低药物的毒性反应、提高患者的顺应性等优点［1-2］，目前，在中枢神经系统疾病的研究中已有应用的纳米载体主要有纳米粒［3］、胶束［4］、脂质体［5］、纳米水凝胶［6］、纳米混悬液［7］等。这些载体通过细胞内吞或转胞吞作用，能在体内外有效地穿过多种血脑屏障（blood brain barrier，BBB）模型，并已证实对早期脑部疾病（如脑肿瘤、人类免疫缺陷疾病伴发的脑病、AD和急性缺血性脑卒中等）的临床前治疗效果显著。本文对近年来纳米载体在脑血管疾病、脑肿瘤、癫痫、AD及PD等常见中枢神经系统疾病治疗中的研究和应用进展综述如下。

1　脑血管疾病

脑血管疾病是发生在脑部血管、因颅内血液循环障碍而造成脑组织损伤的一类疾病，在慢性中枢神经系统疾病中，脑血管疾病居于首位，临床上多发于中老年患者，而且多为急性发病，常表现为肢体活动受限、言语表达不流利及意识障碍等。急性脑血管病一般分为缺血性和出血性两类。溶栓治疗是目前公认的治疗急性缺血性卒中的有效方法，但治疗时间窗和出血并发症使其临床应用受到限制。血管内介入治疗虽然充满前景，但临床使用指征严格、技术水平要求高且危险程度高。因此，探索更加有效并且安全的治疗方法已成为治疗脑血管疾病的当务之急。纳米制剂由于其粒径小，可延长药物在体内的循环时间及改善药物在体内的分布等特性，在脑血管疾病的诊断和治疗中显示出较大的潜力。

重组组织型纤溶酶原激活剂（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）是唯一被美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准用于治疗急性缺血性脑卒中的溶栓药物，但严格的时间限制及严重出血并发症限制了其临床应用。与rt-PA相比，内源性的胞浆素可直接溶解纤维蛋白，且引起出血并发症的可能性减小，安全性更高。Kandadai等［8］将胞浆素包载于含有微型气泡的脂质体中，在避免药物被内源性抑制剂抑制活性的同时，脂质体在超声刺激下，通过气泡的塌陷使脂质体结构破坏，从而实现药物在纤维蛋白凝块部位的快速释放。体外溶栓实验结果表明，脂质体制剂的溶栓效果明显高于rt-PA。Lee等［9］构建了R3V6多肽-地塞米松胶束递药系统（R3V6-Dexa）作为基因载体，用于递送表达血红素氧合酶-1的基因pSV-HO-1，地塞米松在通过强烈的疏水作用形成疏水内核稳定R3V6多肽结构的同时，与游离药物相比能够更有效地抑制炎症因子的释放；R3V6-Dexa作为基因载体与聚乙烯亚胺25K（polyethylenimine 25K，PEI 25K）相比，基因的转染效率更高，药物与基因的协同作用使脑梗死部位的面积减小。Hyun等［10］将地塞米松与PEI 12K共价嫁接，形成的共聚物可通过自组装形成150 nm的胶束，可作为pSV-HO-1的基因载体。所构建的给药系统在药物发挥抗炎作用的同时，使基因的转染效率大大提高，从而有效地减小了梗死部位面积。铂纳米粒是一种较强的活性氧离子清除剂，可抑制氧化应激反应，从而发挥其神经保护作用。Takamiya等［11］以大脑中动脉短暂阻断60 min后再灌注的C57/BL6小鼠为模型，研究铂纳米粒对缺血/再灌注损伤的改善作用，结果表明，尾静脉注射给药后铂纳米粒能够抑制过氧离子的生成，从而使梗死部位面积大大减小，并显著改善运动学习功能。药物胞二磷胆碱在脑缺血/再灌注损伤中具有神经保护作用，但给药后在体内较快地被肝脏水解为胆碱和胞嘧啶，同时，药物难以通过BBB，限制了其临床应用。Ghosh等［12］将该药物包载于脂质体中，观察其对缺血/再灌注损伤的改善作用，结果表明，药物被肝脏水解的速率大大降低，在脑部的蓄积量增加，从而提高了治疗效果。

脑缺血后，脑组织缺血缺氧，从而使局部环境呈酸性，利用此特性，Gao等［13］以聚乙二醇（PEG）和聚β氨基酯/酰胺（PAEA）为载体材料，制备了pH敏感的聚合物胶束PEG-PAEA用于包载磁共振成像（magnetic reso-nance imaging，MRI）造影剂四氧化三铁（Fe3O4），共聚物在pH为7.4的条件下能够自聚集形成胶束，有效地包载Fe3O4，pH≤6.8时，疏水链段的氨基质子化，胶束结构被破坏，实现Fe3O4的快速释放，从而用于脑缺血性疾病中病灶面积的诊断及成像。

2　脑肿瘤

生长于颅内的肿瘤通称为脑瘤，包括由脑实质发生的原发性脑瘤和由身体其他部位转移至颅内的继发性脑瘤。脑胶质瘤是由于大脑和脊髓胶质细胞癌变所产生的最常见的原发性颅脑肿瘤，年发病率为3/10万至8/ 10万。脑胶质瘤能快速增殖，可入侵距离相对较远的大脑区域，手术切除困难。除此之外，还有扩散性脑水肿、血管高度生成和对BBB的破坏等问题。为了解决这些问题，纳米制剂在治疗恶性脑胶质瘤中得到了许多应用。

Nance等［14］利用聚乳酸-羟基乙酸共聚物（poly lactic-co-glycolic acid，PLGA-PEG）嵌段共聚物纳米粒来包载紫杉醇，发现药物在肿瘤部位的扩散速度大幅度提升，并且对肿瘤的生长具有很好的抑制作用。此外，治疗恶性胶质瘤的胶束系统可将药物分子和靶向分子直接与两性分子结合。Zhang等［15］研制的转铁蛋白修饰的环-（Arg-Gly-Asp-d-Phe-Lys）载紫杉醇胶束，在体外的脑微血管内皮细胞内药物摄取量明显提高，在体内实验中延长了紫杉醇在胶质瘤中的保留时间，且没有发现明显的毒性作用。诺斯卡品（noscapine，Nos）可穿过BBB且可抑制恶性胶质瘤的增生，但是其在血浆中的半衰期很短。Madan等［16］制备了载Nos的未修饰固体脂质纳米粒（solid lipid nanoparticles，SLN）和PEG修饰的载药SLN，相比单纯的药物溶液，其在血浆内的半衰期分别增加了5倍和11倍。细胞毒性分析表明，Nos-PEG-SLN拥有更好的药物活性和更低的半抑制浓度，其原因可能是恶性胶质瘤细胞对表面修饰的SLN摄取量更高。

纳米粒在脑胶质瘤的影像学治疗上也有很多应用。Kaluzova等［17］利用氧化铁磁性纳米粒包载表皮生长因子受体抑制剂西妥昔单抗用于恶性脑胶质瘤的治疗，该载药纳米粒不仅可用于MRI，而且与游离药物相比，疗效明显增加。Cheng等［18］利用转录肽反式激活因子修饰金纳米粒（TAT-Au NPs）。该纳米粒能够有效穿过BBB，并且拥有一个5 nm的内核可以包载抗肿瘤药。利用TAT-Au NPs包载阿霉素（doxorubicin，DOX）后，与游离的DOX相比，治疗效果更好。而且用TAT-Au NPs包载钆（Gd3+）后，能延长Gd3+在肿瘤部位的保留时间，增强脑部成像效果。

3　癫　痫

癫痫（epilepsy），俗称“羊角风”或“羊癫风”，是大脑神经元突发性异常放电，导致短暂的大脑功能障碍的一种慢性疾病。据中国最新流行病学资料显示，国内癫痫的总体患病率为0.7%，已经成为神经科仅次于头痛的第二大常见病［19］。药物治疗依然是目前癫痫治疗的首选方式，其目的在于降低发作频率和严重程度，同时尽量减少对脑和其他组织的毒性。抗癫痫药物（antiepileptic drugs，AEDs）通常是由口服和静脉途径给药，但药物进入大脑受到一些生物因素的限制，特别是BBB，其能够阻碍AEDs进入并停留在大脑，因此，这些药物的治疗效果不是很理想。利用纳米技术，可将AEDs包载入合适的纳米载体中，并通过对纳米载体进行脑靶向修饰，以达到提高AEDs透过BBB的能力，减少给药剂量，增加病灶区有效药物浓度和延长治疗作用。

Ying等［20］根据癫痫发作神经元放电的生理机制，设计并合成了载苯妥英钠的电场敏感水凝胶纳米粒，以血管肽angiopep-2作为脑靶向配体进一步修饰该纳米粒，构建了多功能智能抗癫痫药物传递系统，在体外BBB模型中具有良好的跨BBB转运能力，药效学实验显示，可有效降低给药剂量2～3倍。Hsiao等［21］利用甘油磷酸二钠和甘油修饰的两性壳聚糖，制备可注射用载乙琥胺的热敏性纳米凝胶载药系统，载药纳米凝胶可抑制Long Evan大鼠的棘波放电，且在视网膜色素上皮细胞模型中无细胞毒性。此外，该载体可在生理温度下发生溶胶凝胶变换，显著降低了药物的突释作用。

4　AD

AD是以认知功能和记忆力衰退为临床特征的高龄人群神经性退行性疾病，是痴呆症中发病率最高的疾病，可影响患者的社交及生活能力。在当今老龄化社会中，AD发病率呈逐年升高趋势，且治疗效果较差，给社会带来巨大的经济负担。

胡椒碱是一种拥有抗氧化作用的天然的生物碱，由于其能快速穿越BBB，可用于治疗AD。在利用表面修饰SLN以提高脑部的靶向摄取的实验中，Yusuf等［22］利用乳化溶剂分散技术制备了吐温-80包衣的载胡椒碱SLN。当药物以2 mg/kg的低剂量制备吐温-80脂质纳米粒处方时，可降低首过效应，使药物靶向于脑部。Dhawan等［23］以吐温-80作为表面活性剂，利用槲皮黄酮的抗氧化作用，制备了载槲皮黄酮的SLN。虽然游离槲皮黄酮全身给药后药物在脑中的分布稳定，但对大鼠的AD模型的研究结果表明，与游离槲皮黄酮的治疗不同，载槲皮黄酮SLN可逆转氯化铝的神经退行性不良影响。为了更加精准的脑部靶向给药治疗AD，Zhang等［24］利用重叠靶向策略，以多肽TGN（TGNYKA LHPHNGC）和QSH（QSHYRHISPAQVC）修饰纳米粒表面，制备出双重功能的载多肽H102纳米粒（TQNP/H102），能更好地穿透BBB同时靶向于Aβ42。在给药1 h后，TQNP/ H102组小鼠的海马区H102摄取浓度分别是未经表面修饰组和TGN修饰组浓度的2.62倍和1.86倍。提示TQNP/H102组老年痴呆造模小鼠的空间学习能力和记忆力对比空白组和TNP修饰组有显著提高。

5　PD

PD是一种由脑黑质中多巴胺能神经元的选择性缺失，以及脑干中α突触核蛋白聚合体的聚集引起的，以震颤、肌肉僵直、行动迟缓为临床特征的神经性退行性疾病，是导致患者不能协调地控制身体动作的一种疾病，目前缺乏理想的治疗药物和方法。

Hu等［25］制备乳铁蛋白修饰的载尿皮素纳米粒，用于PD的治疗研究。经行为测试、免疫组织化学和纹状体递质分析，其减弱了经给药6-羟基多巴胺（6-hydrox ydopamine，6-OHDA）造模大鼠的条纹体损伤。Trapani等［26］制备载多巴胺的壳聚糖纳米粒。在大鼠模型在体实验中，多巴胺在纹状体中的聚集明显提高，而且在MDCKⅡ-MDR1细胞株的离体实验中表现出高通过性。溴麦角环肽是多巴胺受体的一种诱导剂。Esposito等［27］通过混合固体脂质三硬脂酸甘油酯和液态脂质辛酸癸酸三酰甘油（miglyol），以泊洛沙姆188为稳定剂，制备包载溴麦角环肽的纳米结构脂质载体。在6-OHDA脊髓偏侧损伤大鼠模型腹腔注射的在体实验中，溴麦角环肽的半衰期明显延长。

综上所述，纳米制剂在中枢神经系统疾病的诊断、治疗和康复研究与应用方兴未艾，任重道远。相信通过从离子通道、神经元和神经网络电活动等层面观察研究纳米技术对CNS电生理特性影响细节过程，最终能揭示其作用机制并找到抑制其毒性反应、发挥其积极作用的有效途径，为纳米制剂在生产和生活中的应用提供指导，为在临床中设计和开发新型给药系统提供了理论基础。目前关于各种纳米载体的神经毒性已经引起人们重视，然而对其进入神经系统后改变电生理特性的细节研究仍非常有限，特别是其作用机制尚未阐明，而且至今相关检测数据与研究结果皆来自动物实验，迫切需要进行大量实验研究来推断纳米材料对人类神经系统的作用效果。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2016.01.020

A

1009-5519（2016）01-0060-04

国家自然科学基金资助项目（81202478）；浙江省科技厅公益技术研究社会发展项目（2013C33157）。

△，E-mail：yingxiaoying@zju.edu.cn。

（2015-09-22）