高强度聚焦超声治疗结直肠癌肝转移的现状及特点*

倪　莉综述，朱　辉审校（.重庆医科大学生物医学工程学院/重庆市超声医学工程重点实验室/重庆市生物医学工程学重点实验室，重庆40006；2.重庆医科大学附属第二医院HIFU肿瘤中心，重庆40000）

高强度聚焦超声治疗结直肠癌肝转移的现状及特点*

倪莉1综述，朱辉2△审校（1.重庆医科大学生物医学工程学院/重庆市超声医学工程重点实验室/重庆市生物医学工程学重点实验室，重庆400016；2.重庆医科大学附属第二医院HIFU肿瘤中心，重庆400010）

结直肠肿瘤；肝肿瘤/继发性；超声，高强聚焦，经肠；综述

近年来，结直肠癌肝转移（colorectal liver metastases，CRLM）的发病率逐年上升，由于其发病特点，肝转移成为其主要转移途径。然而，由于转移灶本身的性质，使得CRLM在局部治疗中获得足够消融的范围面临巨大挑战。而高强度聚焦超声（highintensityfocusedultrasound，HIFU）作为近年来发展起来的一门局部消融新技术，在治疗CRLM中得以应用，其治疗形式多种多样，包括单独治疗、联合化疗、联合放疗，并且均取得一定成效；与此同时，其在治疗CRLM方面有适形性强、能增强患者免疫功能、增强化疗疗效等特点。现从CRLM的发病特点及局部消融难题、HIFU消融肿瘤的原理，以及在CRLM治疗中的临床应用等方面作一综述。

1　CRLM的发病特点及局部消融难题

结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是我国常见消化道恶性肿瘤之一，随着我国人民生活水平的提高和饮食结构的改变，我国CRC的发病率已跃居第3～5位［1］。CRC早期无明显症状，就诊时已有15%～30%的患者发生转移，而其最主要的转移部位是肝脏［2］；此外，在CRC术后复发患者中有70%发生肝转移［3］；而在肝转移患者中，只有约10%～15%的患者适合传统手术切除［4］，其主要是因为CRC发生肝转移有不同于其他肿瘤的特点：（1）如胃癌和胰腺癌发生肝转移时多已广泛转移，不适合根治性治疗；而CRC却相反，肝转移常是唯一的脏器转移［3］。（2）无论是CRC初次确诊时已发现的肝转移，还是根治术后再发生的肝转移，仅1/4～1/3的肝转移灶局限于肝脏的一叶，大多数已累及两叶，且为多发［3］；而只有直径小于4 cm的单发转移灶和局限于一叶或段内的多发性转移灶才是根治性手术切除的最佳适应证［5］。而不经治疗的患者，中位生存期仅为6～9个月［6］。

目前肝转移部位的治疗方式有手术切除、肝动脉化疗栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）、经皮穿刺瘤内注射无水乙醇（percutaneous ethanol injection，PEI）、射频消融（adio frequency ablation，PFA）、微波消融、冷冻、放疗等，虽然这些方法有着各自的优势，但也都有着各自的局限性。其中除手术外的局部物理治疗共同面对的最大难题是难以保证足够的切除范围，主要原因如下：（1）原发性肝癌是以瘤内为主的搏动性和持续性血流；而继发性肝癌是以瘤周为主的搏动性和持续性血流，继发性肝癌肿块内血流较少，血管主要分布于瘤周，行走于肿块间、肝静脉或门静脉之间［7］。瘤周的血流带走部分能量，使消融能量沉积较少，瘤周组织不易发生坏死，使得消融范围不易扩大。（2）原发性肝癌多合并有肝硬化背景，而肝硬化对原发性肝癌病灶的血供会产生一定影响，使癌灶的血流指数增高［8］；此外，肝硬化本身作为一种病变组织，其对局部治疗的敏感性也较正常组织高，这也是所有局部治疗的原理。而转移性肝癌则多无肝硬化背景，这也使消融范围扩大变得更困难。而HIFU作为近年来新兴的一种实体肿瘤局部消融技术，在CRLM的治疗中已经得到应用，并且有其独到的特点。

2　HIFU消融肿瘤的原理

HIFU是医学与物理学交叉的新兴学科［2］，也是近年来兴起的非侵入性的体外肿瘤治疗技术。HIFU消融肿瘤的原理是利用超声波的可穿透性及可聚焦性，将体外换能器产生的超声波聚焦于体内靶组织，在焦点处形成能量高密度区，产生瞬时高温，使靶组织发生不可逆性凝固性坏死。而HIFU诱导肿瘤细胞凋亡的主要机制为：（1）通过其热效应、空化效应、机械效应使靶区焦点温度在0.5～1.0 s骤然升至60～100℃，使靶组织发生凝固性坏死，而且通过超声波牵拉、挤压靶细胞，使细胞断裂、坏死，进而因空化气泡破裂产生的冲击波使细胞结构破坏；（2）可直接破坏肿瘤2 mm以下的滋养小血管［9］，使肿瘤组织发生缺血性坏死，诱导肿瘤细胞凋亡；（3）通过其声化学效应使局部肿瘤细胞产生化学反应（如使H2O分解为H+和OH-）而损伤肿瘤细胞［10］；（4）在杀伤肿瘤细胞的同时，解除了肿瘤对免疫的抑制作用［11］，并促进肿瘤抗原的释放，因而启动肿瘤特异性和非特异性免疫［12］，从而发挥抗肿瘤作用。

3　HIFU在CRLM治疗中的临床应用

近年来我国CRC发病率逐年上升，已成为我国国民的健康杀手之一。其最容易转移至肝脏，而CRC治疗失败最主要的原因是肝脏转移［13］。虽然目前手术切除仍然是CRLM的首选治疗方法，但只有极少数患者有手术切除的机会。所以，针对没有手术机会的CRLM患者，肝转移灶的局部姑息性减瘤治疗成为延长生存期、改善生活质量、控制肿瘤发展的重要手段。目前HIFU作为局部治疗手段之一，已应用于CRLM的临床治疗。

3.1单用HIFU治疗朱辉等［14］对18例接受HIFU治疗的CRLM患者进行了随访观察，随访时间6～38个月，失访2例，其余患者12、18个月生存率分别为81.2%（13/ 16）和68.8%（11/16），中位生存时间16个月，得出HIFU是治疗CRLM的一种安全、有效和非侵入性治疗手段的结论。孙艳等［15］报道了14例接受HIFU治疗的CRLM患者的治疗情况，所有患者生命体征平稳，肝肾功能正常，5例患者Karnofsky评分升高，所有病灶经磁共振成像（MRI）检查提示，治疗区信号明显减低，血供消失，边缘出现一层薄层水肿强化带，6例患者皮肤出现条索状灼痕，证实HIFU是一种治疗CRLM的安全有效方法。孙艳等［16］再次报道了21例接受HIFU治疗的CRLM患者的随访情况，随访时间为5～36个月，其中放弃1例，失访1例，其余患者6、12、24、36个月生存率分别为94.7%（18/19）、89.5%（17/19）、63.2%（12/19）和31.6% （6/19），中位生存期为17个月；同样得出上述结论。可见近年来，HIFU已逐步用于CRLM的治疗，并取得一定疗效。

3.2HIFU联合化疗刘铁军等［17］报道了48例CRLM患者的治疗情况，其中25例接受HIFU联合腹腔化疗，23例接受单纯腹腔化疗，结果联合组临床有效率为68.0%，单纯化疗组为34.8%。表明对于CRLM患者，HIFU联合腹腔化疗较单纯腹腔化疗有更好的临床疗效。张卫星等［6］对比观察了50例接受HIFU联合全身化疗和53例接受常规化疗患者的临床疗效，结果显示，联合化疗组近期有效率为74.0%，常规化疗组近期有效率为54.7%，表明HIFU联合全身化疗治疗CRLM有更好的近期疗效。朱小鹏等［12］报道，80例CRLM患者中，40例接受HIFU联合化疗，40例接受单纯化疗，结果提示，联合化疗组临床有效率为70.0%，1年生存率为82.5%，单纯化疗组有效率为47.5%，1年生存率为60.0%；而且联合化疗组较单纯化疗组疼痛缓解更明显，但两组疾病控制率、2年生存率及KPS评分无显著差异。上述研究结果表明，HIFU联合化疗在临床CRLM患者的治疗中已取得肯定疗效。

3.3HIFU联合放化疗黄松钦等［18］报道了93例大肠癌肝转移患者的治疗情况，其中48例接受HIFU联合化放疗，45例接受单纯化放疗，结果联合组近期临床疗效有效率为56.3%，单纯化放疗组为35.6%，表明HIFU联合化放疗治疗大肠癌肝转移近期疗效更好。虽然目前HIFU联合放化疗治疗CRLM的病例很少，但就上述患者的临床疗效可预见HIFU联合化放疗治疗CRLM是可行的。

4　HIFU在CRLM治疗中的特点

当CRC患者发生肝转移时，病情已处于晚期，大多数患者的一般情况较差，只有很小一部分患者适合传统手术治疗。而传统手术是一种创伤大的治疗方式，会给患者带来第二次伤害；虽然围术期死亡率低于5%，但是术后并发症的发生率高达20%～50%［19-20］，而且此前的多项研究显示，术后并发症会延长住院时间，增加经济负担，还会影响肿瘤患者长期生存率，CRLM患者术后并发症的5年无病生存率及总生存率均较无并发症者显著下降［20］。而HIFU作为一种体外无创性实体肿瘤局部治疗方式，除肝功能损害等并发症发生少，对周围器官及正常组织损伤小、无辐射、对患者造成的创伤小、恢复快等优势外，还有以下优势。

4.1适形性强HIFU在超声实时监控下可根据病灶大小、形状进行适形的全覆盖治疗［21］。而射频消融由于电极在肿瘤内难以精确定位，对于直径在3～5 cm尤其是大于5 cm的形态不规则的较大肿瘤，即使多次消融，也很容易遗漏肿瘤［22］。

4.2能一次性消融多个病灶射频消融和冷冻切除术适用于直径不超过5 cm、病灶数目不超过4个的原发或转移性肝肿瘤［5］。而HIFU则可以一次消融多个病灶。叶欣等［23］对病灶直径5～14 cm、病灶数1～7个的42例肝癌患者进行过HIFU消融治疗。重庆医科大学附属第二医院HIFU肿瘤中心也曾对同一例患者一次性治疗过20个以上的肝肿瘤病灶 （文章待发表）。可见HIFU在治疗病灶数目上有相较于其他治疗方式的绝对优势。

4.3增强CRLM患者的免疫功能近年来大量的研究表明，HIFU除可以杀灭肿瘤细胞外，还可以增加宿主的抗肿瘤免疫［24-27］。

4.3.1肿瘤免疫抑制因子肿瘤免疫抑制因子是指由肿瘤细胞合成和分泌的一组能抑制宿主抗肿瘤免疫力的细胞因子或活性多肽，它们既可以使肿瘤细胞免受局部免疫效应细胞的攻击，又可以进入外周血液循环抑制全身抗肿瘤免疫功能。周强等［24］报道了15例恶性肿瘤患者（其中结肠癌肝转移患者1例）在接受HIFU治疗后外周血免疫抑制因子的变化情况，经治疗后患者外周血免疫抑制因子血管内皮生长因子 （VEGF）、转化生长因子β1（TGF-β1）和TGF-β2水平明显下降。表明HIFU通过降低免疫抑制因子水平，削减了肿瘤对机体抗肿瘤免疫功能的负向作用，从而有利于患者免疫功能的恢复，改善患者预后。

4.3.2NK细胞NK细胞诱导的非特异性免疫能抑制肿瘤生长、杀灭循环中的癌细胞和防止肿瘤血行播散。王晓等［25］报道了23例恶性肿瘤患者（其中直肠癌2例）接受HIFU治疗后NK细胞的活性变化，结果显示，治疗后NK细胞活性显著增强。孙艳等［26］报道，CRLM患者接受HIFU治疗后NK细胞百分比显著升高。黄耀等［27］也报道了52例恶性肿瘤患者接受HIFU治疗后NK细胞百分比显著升高。可见，HIFU通过增强NK细胞的活性和数量而增强患者抗肿瘤的免疫能力，对转移或残存的癌细胞起到进一步的杀伤作用。

4.3.3T淋巴细胞T淋巴细胞诱导机体特异性细胞免疫，主要分为CD4+和CD8+T淋巴细胞。CD4+主要是辅助性T淋巴细胞，在抗肿瘤细胞免疫中发挥核心作用；CD8+包括细胞毒T淋巴细胞和抑制性T淋巴细胞，刺激免疫抑制因子的分泌，从而使免疫功能低下。CD4+/ CD8+比值反映机体的抗肿瘤免疫状态，比值下降，提示抗肿瘤能力低下。王晓等［25］的研究显示，23例恶性肿瘤患者（其中直肠癌2例）接受HIFU治疗后CD4+、CD4+/ CD8+显著增高。孙艳等［26］报道32例CRLM患者接受HIFU治疗后CD4+T细胞百分比和CD4+/CD8+比值升高。可见，HIFU除可以增强非特异性抗肿瘤免疫外，还可以增强特异性细胞免疫。

4.4可降低CRLM患者血浆D-二聚体水平D-二聚体为纤溶酶溶解交联蛋白所产生的特异性降解产物，其升高可反映体内高凝状态。恶性肿瘤常见的并发症之一是血栓栓塞，形成血栓栓塞的根本原因为恶性肿瘤合并高凝状态，同时，高凝状态与恶性肿瘤的浸润、转移有关［28］。肖元元等［29］观察到35例恶性肿瘤患者（其中结肠癌6例）接受HIFU治疗后血浆D-二聚体水平较治疗前下降。可见HIFU通过改善恶性肿瘤患者血浆高凝状态而延缓肿瘤浸润、转移，预防并减少血栓栓塞等并发症，从而提高肿瘤患者的生存质量。

4.5能增强化疗疗效由上述HIFU治疗CRLM的现状可知，HIFU联合化疗和HIFU联合放化疗分别比单用化疗和单用放化疗的有效率高。目前认为其原理可能是：（1）HIFU的热效应可改变药物动力学，闭锁肿瘤微血管，从而延迟药物清除，增敏化疗作用［30］；（2）HIFU使肿瘤的稳定性遭到破坏，使化疗药物更易进入肿瘤细胞产生疗效，同时抑制肿瘤细胞的损伤修复［18］。

5　结　语

HIFU作为近年来快速发展起来的一种治疗肿瘤的新技术，已在CRLM的治疗中得以运用并取得一定疗效。但同射频、微波等局部消融治疗一样，由于病灶的生物组织学特性和疾病发病背景，以及技术本身的局限性，扩大消融范围对于HIFU仍是一个没能攻破的难题。因此，在这方面仍需进一步研究，通过提高消融技术或改变病灶生物组织特性，使局部扩大根治治疗成为可能，从而减少肿瘤细胞的残留，以求获得更彻底的治疗效果。

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（2015-08-31）