肺动脉高压病因及治疗研究进展*

段永建 综述　　易群 审校

(1.犍为县人民医院呼吸内科，四川 犍为 614400;2.四川大学华西医院呼吸内科，四川 成都 610041)



·综述·

肺动脉高压病因及治疗研究进展*

段永建1综述易群2审校

(1.犍为县人民医院呼吸内科，四川 犍为 614400;2.四川大学华西医院呼吸内科，四川 成都 610041)

肺动脉高压(PAH)是以肺动脉系统循环阻力进行性增加为特征的一组疾病，其病理变化包括肺血管收缩与重构、肺血管平滑肌和内皮细胞的异常增殖、原位血栓形成等，最终导致右心功能衰竭而死亡。近年来随着诊疗水平的提升，以及人们就诊意愿的提高，肺动脉高压被越来越多的诊断。但究其病因仍是临床工作中的难点；其次因患者往往出现症状方来就诊，当确诊肺动脉高压时已错过最佳治疗时机，治疗效果欠佳。因此提高对肺动脉高压的认识、有效的早期筛查、早期治疗尤为重要。本文就肺动脉高压病因及治疗研究的进展进行综述。

肺动脉高压; 肺动脉高压分类;肺动脉高压治疗;靶向药物

肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension，PAH)是以肺动脉系统循环阻力进行性增加为特征的一组疾病，可出现右心负荷增大、右心功能不全、肺血流减少，进而引起一系列临床表现。其病理变化包括肺血管收缩与重构、肺血管平滑肌和内皮细胞的异常增殖、原位血栓形成等，最终结局导致右心功能衰竭而死亡。肺动脉高压病因复杂，起病隐匿，临床表现无特异性，目前将肺动脉高压分为(2013年尼斯第五次肺动脉高压会议)：动脉性肺动脉高压(包括特发性、遗传性、药物和/或毒素相关性、疾病相关性及新生儿持续性肺动脉高压等)、左心疾病相关性肺动脉高压、肺部疾病和/或缺氧相关的肺动脉高压、慢性血栓栓塞性肺动脉高压(chronic thromboembolism pulmonary hypertension，CTEPH)以及多种未明机制所致肺动脉高压。现行肺动脉高压的诊断标准为：海平面静息状态下，右心导管测定肺动脉平均压(mPAP)≥25 mmHg，或运动状态下≥30 mmHg。其中，诊断动脉性肺动脉高压，除了上述肺高压的标准之外，尚需包括肺毛细血管楔压(PCWP)≤15 mmHg。同时可根据WHO肺动脉高压患者功能分级评价标准，综合评估。右心导管检查仍是肺动脉高压诊断的金标准；而急性肺血管反应实验的结果对于患者未来治疗有一定指导作用。

1　肺动脉高压病因研究进展：

1.1骨形成蛋白Ⅱ型受体(BMPR2)的发现1997年Nichols等在对家族性肺动脉高压患者的家谱基因进行研究时发现第2染色体的短臂2q31．q32部分存在异常，猜想在这一区域可能存在肺动脉高压的致病基因(PPH1基因)。2000年Deng等研究者在Nichols研究基础的指引下，经过进一步研究证实了PPH1属于转移生长因子B(transforming growth factor-beta，TGFβ)超家族的骨形成蛋白(bone morphogenetic protein，BMP)Ⅱ型受体(BMPR2)基因[1-3]。欧美及日本在此后多项研究发现家族性肺动脉高压以及特发性肺动脉高压均存在BMPR2基因的异常，其比例占到20%～50%[4-5]。同时还发现，在先天性心脏病的肺动脉高压和减肥药长期使用所致肺动脉高压的病例中也发现有部分患者同样伴有BMPR2基因的异常[6-7]。由此分析除家族性和特发性PAH外，BMPR2基因可能也参与其余类型肺动脉高压的发病过程。

1.2活化素受体样激酶(ALK1)等遗传基因在继发性肺动脉高压的发病病因中有一类疾病称之为遗传性出血性毛细血管扩张症(hereditarhemorrhagic telangiectasia，HHT)。在针对该种疾病的研究中发现，其致病基因属于TGF-β活化素受体样激酶(activin receptor 1ike kinase 1,ALK 1)基因和ENG(endoglin)基因。ALK1基因500个氨基酸组成与BMPR2的氨基酸组成相似。绝大多数HHT患者致病基因中检出ALK1基因突变，在同时伴有PAH的患者中还发现该突变基因集中活跃在激酶活性领域[8-10]。

1.3过氧化物酶增殖物激活受体(peroxisome proliferator activated receptor，PPAR)是配体依赖的细胞核激素受体超家族成员之一，在脂肪细胞、单核细胞分化成熟及肿瘤细胞增殖、分化调控中起重要作用[11]。科学家们在肺动脉高压患者与正常肺组织对比中发现，肺动脉高压患者在基因水平或蛋白水平中PPAR的表达量都明显降低[12]。由此说明重症PAH 的内皮细胞功能异常可能与具有细胞凋亡诱导功能的PPAR表达水平下降有关[13-14]。

1.4Rho激酶信号通路等的异常Rho激酶属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族成员，分子Rho激酶信号通路在细胞的收缩、增殖、迁移和基因表达等功能上起重要作用[15-17]。有学者使用Rho激酶抑制剂诱发PAH大鼠模型的研究中发现，在给大鼠投用Rho激酶抑制剂后大鼠的生存率有明显的改善。研究表明Rho激酶的高表达或过度激活与包括肺动脉高压在内的许多心脑血管疾病的发生发展密切相关，当前Rho激酶正成为肺动脉高压治疗的新靶点[19-20]。

2.肺动脉高压靶向治疗及进展

肺动脉高压的治疗主要包括传统的吸氧、强心、利尿、抗凝、扩血管(对于急性肺血管反应实验阴性的患者效果不佳)的综合治疗外，目前更多推荐针对疾病的个体差异行个体化治疗，其中靶向药物的应用特别是靶向药物的联合应用，为晚期肺动脉高压患者改善生活质量、延长生存期带来了福音[21-22]。

2.1内皮素受体拮抗剂内皮素-1(endothelin-1，ET-1)主要由内皮细胞产生，是一种重要的调节血管功能的因子，具有直接的收缩血管、促进内皮增殖，刺激平滑肌细胞增殖。肺动脉高压患者的内皮素-1在血浆和肺组织里的表达及聚集较正常人高。内皮素受体拮抗剂根据上述受体的特性进行拮抗，从而改善PAH患者症状[23-24]。代表药物有：①非选择性内皮素受体拮抗剂：a、波生坦(bosentan )最早证实可用于PAH的口服制剂，在肺动脉高压的治疗中应用广泛，2001年被FDA批准为WHO功能Ⅲ ～Ⅳ级PAH患者的一线用药。b、马西替坦(macitentan)是一种新型的口服非选择性内皮素受体拮抗剂；具有良好的脂溶性，增强了其组织穿透能力，具有扩张肺小动脉、逆转血管重塑等作用[25,26]。②选择性内皮素受体拮抗剂：主要针对ETA受体进行选择性拮抗，常用药物：西他生坦、安立生坦。

2.2前列环素类似物前列环素属于花生四烯酸衍生的酯脂复合物家族，主要由血管内皮细胞产生，通过与膜相关的G蛋白偶联受体结合导致血管平滑肌舒张，随之激活腺苷酸环化酶，使细胞内环腺苷磷酸生成增加[27-28]。代表药物：依前列醇(epoprosteno) 是最早应用于临床的前列环素静脉制剂，也是唯一一个被证实可以提高WHO功能Ⅳ级PAH患者生存率的药物。曲前列环素药理作用与内源性前列环素相似，半衰期较长，可以经皮下、静脉输入或口服等多种途径给药[29]。伊洛前列环素(ventavis)是一种化学性质稳定的前列环素类似物，可采用吸入给药，6～9吸/天，每次2.5 μg或者5 μg。贝前列素(beraprost)是首个具有口服活性的前列环素类似物，用药30 min血药浓度达高峰，适用于病情较轻的患者。

2.3一氧化氮途径靶向药物NO主要由内皮细胞产生，具有很强的亲脂性，可很快扩散入邻近血管平滑肌，从而迅速松弛平滑肌[30-31]。使用时大多数采用吸入方式，吸入后在体内迅速转化，可以选择性扩张肺血管，降低肺动脉压力和循环阻力[32-33]。但由于吸入治疗操作复杂，价格昂贵，而且治疗中断会导致血流动力学恶化，在临床使用中受到一定限制。

2.45-型磷酸二酯酶抑制剂(PDE-5)研究发现肺动脉高压时PDE-5基因表达活性增强[34]。西地那非(sildenafil)，为口服磷酸二酯酶抑制剂20 mg tid，为选择性PDE-5抑制剂，通过抑制cGMP降解，使得细胞内cGMP水平升高，引起血管平滑肌松弛达到扩张肺血管作用[35]。他达那非(tadalafil)每日一次口服，克服了西地那非半衰期短和患者依从性差等缺点，健康人口服后2h达血药浓度，无食物药效影响。

2.5鸟苷酸环化酶激动剂利奥西呱(riociguat)为一种口服有效的新型PAH治疗药物，其作用靶点为内源性血管扩张剂NO(一氧化氮)的受体可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)，通过增强对NO的敏感性或直接激活sGC，发挥扩张血管和抑制血管重构的作用[36]。有研究发现该药物对慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTEPH)的治疗具有很好的疗效：降低了肺血管阻力、提高了运动耐力。该研究意味着对此类患者在无发耐受或者没有条件进行肺动脉内膜剥离术或者术后复发肺动脉高压的患者提供了新的选择[37]。

2.6其他新的靶向治疗药物

2.6.1酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼(imatinib)，作为一种酪氨酸激酶抑制剂，目前主要用于治疗慢性粒细胞白血病。最新研究提示伊马替尼还可抑制血小板趋化生长因子的表达，抑制肺血管平滑肌细胞的增殖[38]。然而，伊马替尼的毒副作用，尤其是心脏毒性问题尚未解决。

2.6.25-羟色胺受体拮抗剂5-羟色胺与其受体结合后，可引起肺血管收缩和动脉平滑肌异常增殖，导致肺血管阻力增高，参与PAH的发生[34]。故干预5-羟色胺信号通路是PAH治疗的另一个新型靶点。代表药物：特麦角脲(terguride)。

2.7靶向药物联合治疗在单独使用靶向药物6个月左右，机体对靶向药物的敏感性下降，对于患者活动能力的进一步提升改善不足，患者可能再次出现活动后气促等症状。部分文献研究表明，在单独使用靶向药物无效后，选择使用不同机制靶向药物联合，对于患者症状改善或6分钟步行实验测试结果的提升有明显差异[40]。遗憾的是，靶向药物联合使用的相关研究样本数量较少，且靶向药物联合使用的花费较高，尚需进一步深入探讨。

3　小结和展望

肺动脉高压是一类发病机制复杂、多方面因素参与的综合征，因其起病隐匿，患者就诊时多已处于肺动脉高压心功能的Ⅲ～Ⅳ级，治疗难度大，药物敏感性低，心脏结构不可逆程度高，预后极差，通常从确诊到死亡绝大多数患者生存不足2年。在2015年肺动脉高压指南中，已将靶向药物的治疗作为重点关注方向进行阐述，并且推荐在WHO心功能评估Ⅲ～Ⅳ级治疗中采取靶向药物的联合应用。就目前肺动脉高压的诊断及治疗方面，进一步寻找长期有效的治疗方案已成为肺动脉高压治疗领域急需解决的问题，就目前治疗进展而言靶向药物的使用乃至联合应用在对于中晚期肺动脉高压患者生存获益方面有着很重要的作用，但其价格高昂却是应用受到限制的常见因素。由此，我们更期待在目前所发现的基因以及相关受体领域中能研究探索出该疾病的根本形成原因，在疾病的早期发现并遏制其进一步发展，造福广大患者。

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Etiology and treatment progress of pulmonary artery hypertension

DUAN Yongjian1reviewingYI Qun2checking

(1.DepartmentofRespiratoryDiseases,JianweiPeople’sHospital,Jianwei614400,Sichuan,China)

Pulmonary artery hypertension (PAH) manifests as an idiopathic form and as a complication of other circulatory conditions related to increase in pulmonary vascular resistance (pulmonary vasoconstriction and fibrosis, abnormal pulmonary vascular smooth muscle and endothelial proliferation), increase in pulmonary arterial blood flow, pulmonary artery thrombosis and/or elevated left heart filling pressures. PAH can gradually cause right heart failure, whole heart failure and death. Recently, World Health Organization has categorized PAH into five groups based on similarities in clinical features, pathophysiologic and histologic findings. This has improved the knowledge of physicians and care given to patients. However, investigation of the etiology is still difficult in some cases. PAH diagnosis is often delayed. Thus, this can increase the risk of morbidity and mortality. It is critical for treating physicians to have a thorough understanding of the differential diagnosis, workup and treatment that is required for PAH. We herein reviewed the Etiology and treatment progress of pulmonary artery hypertension.

Classification of pulmonary hypertension; Pulmonary hypertension; Classification of pulmonary hypertension; Pulmonary hypertension treatment; Targeted drugs

国家科技支撑计划课题(2013BAI09B10)

R 543.2

A

10.3969/j.issn.1672-3511.2016.08.037

2016-01-04； 编辑： 张翰林)